Toz İlaçların Üretimi
2.1.1 Tesiste bulunan parçalar
• Döküm ağzı
• Filtre (küçük yüzey alan)
• Filtre (büyük yüzey alanlı, basınç farkından kumanda edilerek filtre torbalarını) temizleme (çırpma) sistemli
• Atık hava vantilatörü (düşük kapasiteli)
• Atık hava vantilatörü (yüksek kapasiteli)
• Metal dedektörü (ayırıcı klapeli)
• Kuvvetli karıştırıcı (kıyıcı bıçaklı)
• Bant karıştırıcı
• Pompa
• Odacıklı ayırıcı
• Öğütme silosu
• Silo karıştırıcı

2.1.2 Tesisin çalışma şekli
Aktif madde ve yardımcı maddeler dökme ağzı üzerinden lödigeye verilir. Sıvı hammaddeler terazi üzerinden pompayla lödigeye püskürtülür.
Hammaddeler üst katta önceden tartılıp hazırlanır ve bir şarj için gerekli miktarlar döküm ağzı üzerinden kanştırıcıya doldurulur.
Formülasyon belirtilen süre kadar kıyıcılarla birlikte veya kıyıcılar çalıştırılmadan karşılaştırıldıktan sonra mamül, klape üzerinden öğütme silosuna bırakılır. Döküm ağzı, öğütme gerektirmeyen işler veya hazır fomülasyon doldurulması için öngörülmüştür.
Karıştırıcı içerisindeki ısı (mamülün ve havanın ısısı) ısı ölçüm yerleriyle kontrol edilmektedir. Öğütme silosu içerisindeki havanın ısısı ısı ölçüm yeriyle kontrol edilmektedir. Tesis, sıcaklık artışından dolayı alarm verdiğinde karıştırıcı veya öğütme silosuna bağlanmış bulunan yangın söndürme suyu gerekli kontroller yapıldıktan sonra vanası el ile açıldıktan sonra verilir. Öğütme havasının sıcaklığı ısı ölçüm yeri üzerinden kontrol edilmektedir.
Öğütme silosunun fazla doldurulması seviye alarm sistemiyle, karıştırıcıların ana motor devir sayılarıda seviye alarm sistemiyle kontrol edilir.
2.1.3 Jet değirmenin işletme ve temizlenmesi
Jet tablası günde birkaç kez yapılabilir. Öğütmede meme sayısı ilaçtan ilaca göre değişir. Kapatılacak olan memeler simetrik olarak kapatılmalıdır. Öğütülen mamülün özelliğinden ve öğütme havasının nemli olmasından dolayı değirmen tıkanabilir. Bu tıkanma sonucu Öğütme hava miktarı azalır. Azalma %10 civarında ise uygundur.
Eğer öğütme havasındaki azalma %10′ dan fazla ise değirmenin hava geçen çemberi yıkanmalıdır. Yıkamak için değirmen açılır. Tüm memeler sökülür, değirmen çemberi

basınçlı su püskürtme makinası ile basınçlı su püskürtülerek yıkanır ve arkasından basınçlı hava püskürtülerek kurutulur. Değirmen çemberi kurutulduktan sonra memeler tekrar takılır ve değirmen kapatılır.
2.1.4 Hattın temizlenmesi
Tesis, temizlikten önce üretilen mamül ile sonra üretilecek mamülün geçinebilirlik durumu incelenerek aşağıda yazılan temizlik metotlarından birine göre temizlenir.
• Filtre değiştirmeden kuru temizleme
• Filtre değiştirerek kuru temizleme
• Filtre değiştirerek kuru temizleme ve inert madde geçirme
• Hattı su ile yıkama
2.1.5 Toz tesisinin dolum ünitesi
Formülasyonu daha önce hazırlanan toz halindeki ilaçlar 300 – 500 kg’lık torbalar içerisinde toz dolum ünitesine gönderilir. Toz ilaçlar, otomatik makinalar üzerinde monte edilmiş bunkerler içerisine dökülürler.
Her bunker üzerinde iki kısımdan oluşan torbalı filtre sistemi mevcuttur. Döküm ağzında oluşacak tozlar torbalı filtre üzerinde tutulmaktadır. Dolum esnasında oluşacak tozlar ise aynı bunkerin ikinci bölümünde bulunan torbalı filtreler üzerinden geçirilir.
İşletmede insan sağlığını tehdit edecek bir ilacın formülasyonu ve dolumu yapılıyorsa bu işlem ayrı bir karıştırıcıda yapılır. Ayrı olarak kullanılan bu karıştırıcınında üzerinde torbalı filtre bulunur. Bu filtre sistemine yüksek fan kapasiteli bir vantilatör bağlıdır. (Bayer2,1996)
2.1.6 Toz etme metodları
Fiziksel yol:
1. Havan : porselenler, asit karakterdeki maddeler için kullanılır. Camlar, renkli maddeler için kullanılır. Demir ve tunç ise drog, kök, sap, kavuk ve yaprak için kullanılır. Agat, kristal maddeyi çok ince toz etmek için önerilir.
2. Sürtme : Elek üzerinde spatülle sürterek yapılır.
3. Değirmen : Bilyalı, çekiçli, dönen ve sabit silindirler arasında ezen ve kolloid değirmeni tipleri vardır.
4. Yüksek tazyikte çok küçük delikten geçirerek yapılabilir.
5. Süblimasyon (kükürt, sublime).
Kimyasal yol:
1. Çöktürerek : Kalsiyum karbonat
2. Hidrasyon : Kalsiyum oksid
Bunlardan sanayide kullanılan bazılarına ait açıklama yapılacaktır.

Çekiçli değirmen:
Parçacık küçültme için çekiçli değirmen iki tiptir. Bunlardan birincisi horizontal şaftlı, ikincisi ise vertikal şaftlıdır. Bunun etrafında 1532 – 0020 ile 1531-1000 nolu 0.02 in. delik çaplı elekler vardır.
Bu değirmenler yerden yüksekliği bir metre olan bir masa üzerine monte edilirler. Taşıyıcı masanın dört ayağı altında tekerlekler vardır. Böylece makine istenildiği yere kolayca götürülebilir.
Makine, içinde bir mil dönen alt ve üst yüzeyleri açık, içi boş bir dikdörtgen prizma şeklindedir. Altyüzeydeki yuvasına, ufalama büyüklüğünü verecek elek, üst yüzeyede, kelebek vidalarla madde koyma hunisi yerleştirilir. Elek üzerindeki delikler, her elekte
farklı büyüklüktedir. Madde için hangi büyüklük tercih edilirse, o büyüklüğü verecek olan elek makinaya yerleştirilir.
Orta kısımda, dönen mil üzerinde, 6 veya 8 adet çekiç bulunur. Levha şeklinde olan bu çekiçlerin bir yüzü keskin, diğer yüzü küt olur. Dakikada 6000 devirle dönen bu çekiçler huniden içeri akan maddeyi basınçla eleğin deliklerinden geçirerek, istenilen büyüklükte alt kısma yerleştirilmiş kapta toplanırlar.
Makine ileri ve geri dönebilecek şekilde yapılmıştır, istenildiği zaman maddeye çekicin keskin yüzü veya küt yüzü ile vurularak çalıştırılır.
Çekiçli değirmenler ilaç sanayinde birçok maksatla da kullanılırlar. Maddeleri kolaylıkla çok ince toz haline getirirler. Toz şekerinin pudra şekeri haline getirilmesinde olduğu gibi maddeleri 50 mikrona kadar ufalayabilirler.
Bilyalı değirmen :
Silindir şeklinde olup porselenden yapılmıştır. İçinde yine porselenden bilyalar bulunur. Porselen silindir bir yuva içinde motor vasıtasıyla döndürülür. Bu esnada toz, dönen bilya ile silindir iç cidarı arasında sıkıştırılır, çapı küçültülür.
Ossilasyon granülatörü :
Parçacık boyu küçültmede kullanılır. Bu bir ossilasyon çubuğu ve buna bağlı bir eleğe sahiptir.
2.1.6.1 Toz karıştırıcılar
Bir toz karışımında aşağıdaki hususlara dikkat edilir.
1. Formülasyon
2. Karıştırıcı seçimi
3. Optimal yük tayini (toz / karıştırıcı hacmi)
4. Dış faktörler ( sıcaklık, nem)

5. Karıştırıcı devir hızı
6. Homojenite kontrolü
Tozların karıştırılması için değişik araçlar kullanılır. Bunlar ;
1. Havan : Değişik büyüklükte olabilir, karıştırma süresi madde miktarına bağlıdır. 20 gram toz için beş dakika karıştırılırsa yeterlidir. Madde azdan çoğa ve dansitesi yüksekten aza doğru havana ilave edilir.
2. Karıştırıcılar : İki türlüdür. Bunlar hareketli kap ve hareketsiz kap olabilir.
Hareketli kaplar: kübik, silindirik, hegzagonal, piramidal, konik, iki köşeli V şeklinde, Y şeklinde olabilir. Bu kap bir eksene bağlıdır.
Hareketsiz kaplar : Bunlarda tozun hareketi yatay ve dikey karıştırıcının hareketleriyle sağlanır. Yatay şekilde kapta ağız kısmı üstte, karıştırma lam helikoid ile olur. Diğerinde ise lam T şeklindedir. Dikey tipte ise iki helikoid lam havidir. Kap açık veya kapalı olabilir.
Toz karıştırıcılar; genellikle, iki aya arasında, ağırlık merkezlerinden bağlı oldukları miller üzerinde dönen, toz doldurma, toz boşaltma kapağı olan makinelerdir. Toz doldurma kapağı, toz boşaltma kapağından daima büyük olur.
Bu makineler belli şekilde ve kapasitede olurlar. 10 litrelik kapasiteden 12000 litrelik kapasiteye kadar olanlar vardır. Materyal olarak, tamamı paslanmaz çelikten imal edilirler. En çok kullanılan tipleri V tipi toz karıştırıcı, kübik toz karıştırıcısı ve konik toz karıştırıcısıdır.
V tipi toz karıştırıcılar
Bunlar, iki silindir kolonunun V harfi şeklinde birleşmesinden meydana gelirler. Silindir, kolonların üst tarafında doldurma kapları, iki kolonun birleştiği alt kısımda bir adet boşaltma kapağı bulunur.

Hızı azaltılmış özel elektrikli motor ile döndürülürler. Dakikada dönüş sayısı 30 kadardır. 12000 litre kapasitede olanları vardır.
Kübik toz karıştırıcılar
Tozların konulduğu kısım küp şeklindedir. Döndürme mili, ters köşegen şeklinde, iki uçtan istinad kolonlarına bağlanır. Bu durumda doldurma kabı yer yüzeyine 45° lik bir açı ile eğik durur. Bu sebeble, makine dönerken, toz ile doldurulan kübik kısım sağa ve sola sallanarak içindeki tozu karıştırır.
Dakikada dönüş sayıları 20 dir. Bu tipler 7000 litre kapasiteye kadar yapılır. Üst yüzeylerinde doldurma kapağı, alt tarafta köşelerin birleştiği yerde boşaltma kapağı bulunur.
Konik karıştırıcılar
Bu tip karıştırıcılar, her iki uç kısmı konik olan bir silindir şeklindedir. Silindir gövde, orta yerinden, karşılıklı iki noktadan döndürme kolonlarına bağlanmıştır. Döndürme kolonları etrafında dönerken tozları alt üst ederek karıştırır. Her iki uçtaki konikte, doldurma ve boşaltma kapakları vardır. Dakikada dönüş sayıları 15 tir. Kapasiteleri 8000 litreye kadar olur.
Karışımlarda en önemli sorun düşük dozlu maddelerin büyük miktar madde içinde homojen dağılımının sağlanamamasıdır. Bunun için seyreltici olarak renkli laktoz kullanılır.
Karışımda istenmeyen olaylar
Sıvılaşma, ötektik karışım meydana gelme, kristal suyunda sıvılaşma, rutubet çekme, sabunlaşma, adsorpsiyon, transesterifikasyon ve reaksiyon neticesinde bozulmalar istenmeyen durumlardır.

2.1.6.2 Tozların elenmesi
Değişik boyutta elekler kullanılır. Bunlar basit veya mekanik tip olabilir.
1. Basit elekler : Bu eleklerle kaba toz, orta kaba toz, ince toz ve çok ince tozlar standart (T.F 1974) eleklerden geçirilerek elenirler.
2. Mekanik elekler : Bu elekler titreşimle eleme yaparak çalışırlar. Üç ayak üzerine konmuş bir çemberin içerisine elek teli yerleştirilir. Kullanılış maksadına göre bu elek tellerinin deliği belli büyüklükte olur ve işe uygun olarak makineye monte edilir. Üst kısımda bulunan ve iç kısmında elek telinin çemberin bir kenarında bir elektrik motoru vardır.
Bu elektrik motoru dönerken, uç tarafında olan eksentrik vasıtası ile çembere, dolayısıyla elek teline bir titreşim verir. Bu vibrasyonun devamlı ve sert oluşu elek teli üzerine konmuş olan maddenin, elek teli deliklerinden geçmesini temin eder. Alt tarafta konmuş kapta aynı büyüklükte elenmiş parçacıklar toplanır.
2.1.6.3 Tozların dondurulması
Tozlar değişik takdim şekillerinde doldurulması ağırlık veya ağırlık/hacim esasına göre yapılır. Sanayide bunun için makineler kullanılır. Bunların çalışmaları kısaca anlatılacaktır.
Toz doldurma makinaları
Bu makinalar toz preparatın ambalajlanmasında kullanılır. Toz prepatlar, bu makineler
tarafından genellikle sert kapsüllere, şişelere ve alüminyum kutulara konur.
Toz preparatın, bir dozdaki miktarına ve kullanış şekline göre bu ambalajlama şekilleri
değişir.
Buna göre toz doldurma makineleri iki kısımdır;
1. Kapsüllere toz doldurma makineleri
2. Şişe ve alüminyum kutulara toz doldurma makineleri

Bu makinelerden istenilen özellik, kapsül veya şişeleri hassas bir dozajda ve seri olarak doldurmaktır.
Kapsüllere toz doldurma makineleri kendi bölümünde incelenecektir. Burada şişe ve alüminyum kutulara toz doldurma makinelerini inceleyeceğiz. Bu makineler kendi aralarında iki gruba ayrılır.
1. Vakum ve basınçlı toz dolduran makineler
2. Burgu ile toz dolduran makineler
Vakum ve basınçlı toz dolduran makineler, yüksek kapasiteli makinelerdir. Hassas doldurma yaparlar. 250 miligramdan 10 grama kadar doldurma sınırları vardır. Bu makinelerde doldurma işlemi dik olarak dönen bir doldurma diski tarafından yapılır. Doldurma diskinin çapı 40 cm kadardır.
Doldurma diskinin çevresinde eşit aralıkla 8 adet delik vardır. Bu delikler bir boru şeklinde doldurma diskinin içinden geçerek, diskin merkezinde birleşirler. Yani, bir tekerlek şeklinde olan doldurma diskinin ortasından çevresine doğru 8 adet kanal açılmıştır. Boru şeklindeki bu kanallara dozaj boruları denir.
Doldurulacak miktara göre bu ağırlığa eşit çapta boruları olan doldurma diski makineye takılır. Doldurma diskinin, ortada birleşen, dozaj boruları, tam merkezde bir divizöre (dağıtıcıya) bağlanır. Bu divizörün görevi, doldurma makinası ile beraber çalışan vakum pompasını, toz emiş esnasında emmeyi yapan boruya ve doldurma periyodunda hava basınç kompresörünü doldurma yapan boruya bağlar. Ağızları daima açıktır. Dozaj borularının, merkezde olan dip taraflarında bir dozaj ayar pistonu ve dozaj ayar vidası vardır. Dozaj ayar pistonunun duruşu dozaj ayar vidasıyla ayarlanır. Dozaj ayar pistonu çembere yaklaştıkça doldurulacak toz miktarı azalır. Dozaj ayarlama pistonu merkeze doğru çekildikçe gramaj artar. Makine çalışmadan önce istenilen gramaj ayarı yapılır. Dozaj borularının çapı 8 mm’dir.

Doldurma diskinin üst kısmında doldurma diskine iyice tespit edilmiş tozların konulduğu huni vardır. Disk dönerken disk çemberinin dörtte biri devamlı toz hunisinin içerisinde bulunur. Doldurma diskinin altında, üzerinde şişelerin yürüdüğü bir bant vardır. Toz hunisine şişelere doldurulacak toz preparat konur, makine çalıştırılır. Bant üzerinde yürüyen şişeler diskin altına doğru ilerler.
Doldurma diski dönerken üst kısma konmuş olan toz hunisi içine girer. Toz hunisi içine, sabit eden dozaj borularına divizör vasıtasıyla vakum uygulanır. Borulara ayarlanmış miktarda toz emilir. Vakum tesiri altında, toz dolu dozaj boruları dönerek aşağıya doğru gelir. Periyodik olarak her dozaj borusunu, bant üzerinde ilerleyen bir şişe ağzı ile disk üzerindeki dozaj borusu aynı hizaya geldiği anda, merkezdeki divizör, bu defa dozaj borusunu hava basıncına bağlar. Basınçlı hava etkisi altında, dozaj borusundaki toz preparat üflenerek şişeye aktarılmış olur ve doldurma işlemi devam eder.
Enjektabl toz preparat dolduran makinelerde, doldurma diski ve toz hunisi, havasız sterilize edilmiş kabinler içerisinde bulunur. Makinelerin saatte doldurma kapasitesi 10.000 adet civarındadır.
Burgulu toz doldurma makineleri
Bu tip toz doldurma makineleri daha ziyade yarı otomatik çalışır. Genellikle doldurulacak şişeler dozaj borusunun altına elle konur. Burgulu toz doldurma makineleri ikiye ayrılır.
a) Mikro doz makineler
b) Normal doz makineler
Mikro doz makineler 3 grama kadar olan bilhassa enjektabl olarak kullanılacak toz preparatların flakonlara doldurulmasında kullanılır. Normal doz makineler 100 gr.’a kadar olan toz preparatların şişelere konmasında kullanılır. Her iki makinenin, saatte doldurma kapasitesi 1200 adet kadardır. Çalışma prensipleri aynıdır. Üst kısımda içine toz karışımının konduğu bir huni vardır. Huninin altında dozaj borusu bulunur. Dozaj borusu ve dozaj burgusu doldurulacak toz preparat miktarına göre değişik çaplarda bulunur.

Makine çalışırken toz huniden içinde dozaj burgusunun döndüğü dozaj borusuna akar. Dozaj burgusu aralıklı olarak durur ve döner. Dozaj burgusunun duruş ve dönüş süresi ayarlanabilir. Dozaj burgusu döndüğü müddetçe şişeye toz preparat doldurduğu için dönüş süresi istenilen gramajı verecek şekilde ayarlanır. Böylece dozaj ayarı yapılır.
Mikro doz makineler, enjektabl tozlar flakonlara doldurulurken özel steril kabin içerisinde çalışırlar. Normal doz makinelerle ise pudra şekeri gibi nemden etkilenen toz preparatlarla çalışılırken havasının relatif nemi %40 civarında olan rutubeti az olan özel odalarda çalışılır (İzgü1, 1988).
2.2 Granül Formülasyonu ve Dolumu
Partikül halindeki ince kum tanecikleri üzerine sıvı haldeki ilaç püskürtülerek emdirilir. Granül formülasyonu için gerekli sıvı haldeki ilaç daha önce hazırlanmış olmalıdır. Beton karıştırıcı şeklindeki bir sistemle granül formülasyonu hazırlanmaktadır. Sisteme bağlı olarak torbalı filtre sistemi mevcuttur. Dolum işlemi karıştırıcı altında bulunan bunker üzerinden yapılmaktadır.
2.3 Aerosol Formülasyonu ve Dolumu
Sıvı ilaçların formülasyonunun yapıldığı ünitedeki tanklarda aerosol formülasyonu da yapılabilir. Formülasyonda oluşabilecek solvent buharları, yine aktif kömür filtresi üzerinden geçirilmektedir.
Aerosol dolum için itici gaz olarak propan – bütan gazları kullanılmaktadır. Bu gazın aerosol kutularına doldurulduğu özel bir gaz dolum odası mevcuttur. Dolum esnasında oluşan bir miktar propan – bütan gazı oda üzerinde bulunan bacadan dışarı atılmaktadır.
2.4 Toz ve Tablet İlaçların Hazırlanması
Bu bölümde toz ilaçların formülasyon ve dolumu ile tablet ilaçlar yapılmaktadır. Toz ilaçların formülasyonu için bir karıştırıcı mevcuttur.

Tablet odasında hacmen daha büyük bir tank kullanılmaktadır. Formülasyon girdileri karıştırıcıda homojen bir şekilde karıştırılır. Daha sonra su ilavesi ile hamur yapılır.
Hamur karışımı hamur yardımı ile istenen nemlilikte tekrar toz granül hale getirilir. Kurutma işleminden sonra mekanik değirmenden geçirilir. Granül halindeki bu karışım, konik karıştırıcıya alınır. Daha sonra diğer mert maddelerin ilavesi yapılarak istenen ilaç formülasyonu elde edilir. Tablet olacak ilaçlar tablet makinasına diğer toz halinde doldurulacak ilaçlar direkt dolum makinasına gönderilir.
2.5 ASS (Asetil Salisidik Asit) Üretimi
Genel olarak ASS üretimi 8 işlem sonucunda meydana gelir. ASS’de ilk işlem olarak reaksiyon işlemi için reaktöre salisilik asit, asetik asit anhidriti ve aktif kömür beslenir. Reaksiyon sonucu oluşan ürün bir sonraki işlem olan filtrasyona gönderilir. Ürün, basınçlı filtrelerden geçirilerek aktif karbon ayrılır. Filtre edilen ürün bir sonraki işlem olan kristalizasyona tabi tutulur. Kristallendirilen ürün daha sonra santrifüjlenerek katı kristaller ile sıvı kısım ayrılır. Kristal halindeki yaş ASS yıkanarak konteynerler yardımıyla kurutmaya gönderilir. Sıcak hava ile kurutulan ASS, belli mikron aralıklarındaki eleklerden geçirilerek elenir. Elenen ASS kolilere alınarak depoya gönderilir. İşlem sırası genel olarak şu sıradadır;
1. Reaksiyon : Tepkimenin meydana geldiği işlemdir.
2. Filtrasyon : Tepkime sonrası ürünün filtre edildiği işlemdir.
3. Kristalizasyon : Karışımın kristallendirildiği işlemdir.
4. Santrifüj : Karışımdaki katının sıvıdan ayrılması işlemidir.
5. Yıkama : Ayrılan kristallerin yıkanması işlemidir.
6. Kurutma : Kristal halindeki ASS ‘nin kurutulması işlemidir.
7. Eleme : Kurutulan ASS’nin elenmesi işlemidir.
8. Depolama : Elek sonrası ASS’nin kolilenmesi işlemidir.
İşlem sırasında %38.9 salisilik asit, %38.9 asit anhidrit ve %22.2 demineralize su kullanılarak üretim yapılmaktadır. Tesisin her aşamasında ortaya çıkabilecek asit buharları kapalı emiş sistemleri ile ortamdan alınarak iki adet gaz yıkama kulesine verilir. Kulelerde

yıkama sıvısı olarak NaOH çözeltisi kullanılır. Kulelerin üstündeki bacadan arındırılmış hava dışarı verilir. Depolanan ASS daha sonra tabletlenmek üzere tabletleme makinelerine gönderilir ( Bayer2 ,1996).
2.6 Jelatin Kapsülleri
Jelatinle hazırlanan yumuşak veya sert şekile sahip, içine sıvı veya katı madde konan preparat şeklidir. Jelatin bir nevi ambalaj maddesi olarak kabul edilir. Bu şekilde ilacın alınması kolaylaşır ve dış tesirlerden kısmen veya tamamen korunmuş olur.
Sert jelatin kapsül toz, granül, tablet ve pellet şeklindeki ilaçların tatbiki yanında oral, vajinal ve rektal uygulama için kullanılır. Bunların kullanılış sebebleri şöyledir;
1. Toz ilaçların sunumu
2. Kolay ve katı dozaj temini
3. Kolay alma, tadı ve kokuyu gizleme
4. Vücutta kolay dağılma
5. İyi tahammül
6. İlaçların karıştırılması tehlikesini azaltma
7. Islatma, kurutma gibi işlemlerden uzak olmalıdır.
Kapsüller üst ve alt olmak üzere iki kısımdır. Üst kısma kapak alt kısma gövde denir.
2.6.1 Hazırlanması
Kapsüller yumuşak ve sert olmak üzere ikiye ayrılır
Yumuşak kapsül
Bu kapsüllerin üretimini yapan makinelerin çalışma prensipleri değişiktir. Sanayide kullanılan yüksek kapasiteli makineler iki silindirli olanlardır.
Bu tip makinelerde; içlerine soğutma tesisatı konmuş 50 cm çapında ve 30 cm genişliğinde tabanları yer yüzeyine dik olarak, birbirlerine karşı dönen iki silindir vardır. Bu silindirlerin çevreleri arasında 20 cm kadar aralık vardır.

Bu silindirler, jelatin solüsyonuna plaka halinde soğutma görevi yaparlar. Her iki silindirin üst kısmında, alt kısımları silindirlerin çevresine iyice tesbit edilmiş birer adet dört köşe kap bulunur. Ayarlanabilen ısıtıcı tertibatı olan bu dört köşe kabın içine evvelce dışarıda hazırlanmış jelatin çözeltisi konur. Bu kapların üstünde ve tam orta yerde kapsüllere doldurulacak çözeltinin içine konulduğu dozaj hunisi vardır. Dozaj hunisinin altında bulunan dozaj borusunun ucu aşağıya kapatma kalıplarına kadar uzanır. Kapatma kalıpları, çapları 10 cm ve yükseklikleri 30 cm olan iki silindirdir.
Kapatma kalıpları çevreleri, yer yüzeyine paralel bir şekilde, birbirlerine iyice temas ederek, içeriye doğru dönerler. Bu içeri dönüş esnasında birbirlerine basınç yaparlar. Hazırlanmış jelatin solüsyonu kaplara konur. Kapların üzerinde bulunduğu, soğutma silindirlerinin dönüşü esnasında sızan jelatin, soğuyarak silindirler üzerinde bir film oluşturur. Bu filmlerin uçları karşılıklı silindirlerden çekilerek kapatma silindirlerinin arasına sıkıştırılır.
Makine çalışmaya başlayınca her iki silindirin yüzeyinden gelen jelatin filmi, kapatma silindirleri arasında birbirleriyle basınç edilirken, üstte bulunan dozaj borusundan, hesaplanmış miktar çözelti jelatin plakalarının arasına akıtılır.
Basınçla içerisine çözelti konmuş iki jelatin levha, birbirine yapışarak yumuşak kapsülü meydana getirirler. İmal edilecek kapsülün şekline göre kapatma silindirlerinin çevre yüzeylerine aynı şekil oyulur. Yeni kapsüllere formlarını, kapatma silindiri üzerindeki şekiller verir. Bu makinelerin kapasitesi, kapsülün büyüklüğüne göre saatte 10.000 adet olabilir.
Damla metodu ile kapsül hazırlama
Bu yağ veya yağlı bir çözeltiyi veya süspansiyonu manto halinde jelatinin örtmesi tekniğine dayanır. Burada iki ayrı hap içinde bulunan yağ ve jelatin çözeltisi bir tertibat vasıtası ile çözülmediği bir vasat içine damlatılır ve bu esnada yağlı damlayı, jelatin çözeltisi dıştan sarar.

Bu vasat +4° deki parafin olabilir ve bunun içinde jelatin muhafaza ile örtülü ilaç havi yağ preparatı teşekkül eder. Bu sıcaklıkta yağ damlasını örten jelatin kütlesi sertleşir ve küre şeklinde dipte toplanır. Otomatik makinelerde yapılan bu işlemle saatte 30.000 – 72.000 kapsül hazırlanabilir. Hazırlanan kapsülün büyüklüğü 20 – 600 mg arasında ayarlanabilir.
Sert jelatin kapsül
Sert jelatin kapsüllerinin esas maddesi kimyasal ve yapısal terkibi kapsüllerin niteliklerini ve avantajlarını tayin eden makromoleküler bir protein olan yüksek değerli jelatinden ibarettir.
Jelatin bir albümin veya proteindir. Yapı albümini kollajenden indirgeme suretiyle imal edilir. Kollajen hayvan ve insan kemik, deri ve bağlantı dokularının temel dayanak maddesidir. Kollajen 18 amino asitten yapılmıştır. Bu tür kapsüllerin imali, sabit sıcaklık ve rutubette daldırma usulü ile yüksek randımanlı otomatlarda (tahmini saatte 36.000 ) imal edilir. Bu aletler içinde standarda uygun metal çubuklar önceden hazırlanmış bir jelatin solüsyonuna daldırılır, kalıpta meydana gelen film devir esnasında kurur. Sonra buradan çıkarılır ve kesilir. Otomatlarda aynı zamanda imal edilen kapsül yanları birbirine geçirilir.
2.6.2 Kapsülün doldurulması
Kapsülün doldurulması aşağıdaki şekillerde yapılır.
1. Eritip doldurma (Rektal kapsül hazırlanması bu şekilde olur)
2. Baskı usulü
Devamlı
Devamsız
Devamlı şekillenme yaprağın tazyiki ile olur. Böylece 0.06 – 15.4 ml hacminde kapsül hazırlanabilir. Makinede iki jelatin bandı arasına madde konur ve kapatılır.

Devamsız şekil iki yolla olur. Bunlar ısı ve vakumlu şekildedir. Isı ile yapıldığında, jelatin yaprak kalıba yerleştirilir. Isı ile jelatin yaprak kalıbın şeklini alır. Üzerine jelatin yaprak konur ve kapatılır. Vakumlu şekilde ise jelatin yaprak kalıba yerleştirilir. Üzerine kalıptaki özel delikten vakum uygulanır ve jelatin yaprak kalıbın şeklini alır.
Sert jelatin kapsüllerin doldurulmasında önemli üç husus vardır bunları aşağıdaki gibi sıralamak mümkündür.
1. Uygun kapsül boyunun seçilmesi
2. Doldurma metodu
3. Doldurma maddesinin nitelikleri
Uygun kapsül boyunun seçilmesi
Birbirine geçme kapsüller büyüklüğü kesin olan içi boş olan ambalajlardır. Sıvıları böyle kapsüllere tam olarak doldurmak doğal olarak kolaydır. Toz veya pelletlerde ise, değişik tozların akma volümleri ve akış kabiliyetleri gibi faktörleri dikkate almak gerekir. Bütün bu faktörlerin doldurmaya etkileri büyüktür. Bu sebeple her seferinde ön deneyler yapılması zorunluluğu vardır.
Kapsülleri toz karışımlar ile doldururken her zaman akıcı bir madde ilave etmek gerekir. Bu da doldurulacak maddelerin terkiplerine göre niteliklerinin nasıl değişik olabileceğini izah eder. Bunun için Czetsch – Lindenwald ve Tawashi bir diyagram geliştirmiştir. Tozların yığın ağırlıklarını bilmek suretiyle uygun kapsül boyu bu diyagramdan bulunabilir.
Doldurma metodu
Kapsüller özel aparetler yardımı ile makine veya elle doldurulur. Yan elle çalışan makineler genellikle laboratuvarda kullanılır. Bir işçi saatte tahmini 2000 kapsül doldurabilir.

Endüstriyel çerçevede otomatik doldurma için, iyi bir dozaj doğruluğu sağlayan belli tipte makineler kullanılır. Bu makineler bilhassa dozaj sistemleri bakımından birbirinden farklıdır. Bunlar:
1. Döner levha ile dozaj
2. Helezon dozajı
3. Tıkama dozajı
4. Borucuk dozajıdır.
Döner levha ile dozajlamanın prensibi, dolacak maddeyi sürmek suretiyle kapsüllerin doldurulmasından ibarettir. Dolacak madde döner levha vasıtasıyla içinde kapsül alt kısmı bulunan deliklere getirilir. Bu metodla kapsül alt kısmını üst kenarına kadar doldurma mümkündür. Bunu takiben kapsül alt kısmı üst kısmı ile kapatılır.
Helezon dozajında, bilhassa tozlar ve ince kolay akan granüller için kullanılır. Kapsüle doldurulacak madde bir dozaj helezonu ile tayin edilir. Bu metodla kapsül istenen yüksekliğe kadar doldurulabilir. Dozaj böylelikle, döner levha ile doldurulmanın aksine, kapsülün üst kenarından daha aşağıda kalabilir. Bu şekilde yardımcı maddelerden tasarruf edilebilir.
Tıkama dozajı ise pistoncuklara yapılır. Bu pistoncuklar (devamlı aynı seviyede tutulan doldurma hunisinden alınan) doldurma maddesini komprime ederler ve çabuk hareketlerle kapsüle tıkarlar. Bu metod, daha sıkı bir doldurma elde etmek için, daha büyük bir miktarın daha küçük bir volüme doldurulması gerektiğinde tavsiye edilebilir. Döner levha sistemine benzer şekilde burada da dozaj, kapsül boyunun ve karışımın müessir madde % nispetini değiştirmek suretiyle ayarlanabilir.
Borucuk dozajında doze edilecek miktar bir borucuktan komplime edilir ve silindirik bir baskı şeklinde kapsüle sokulur, basınç istenildiği gibi ayarlanır. Bu şekilde kapsüle mümkün olan en yüksek miktar doldurulabilir.

Bütün bu metodlar iyi sonuçlar verir ve kayıplar, elle doldurmada olduğundan çok daha azdır. Tarif edilen doldurma aparetlerinden hangisinin kullanılacağı, doze edilecek maddenin niteliklerine ve tarzına göre seçilmelidir. En uygun kompresyon veya dozaj borucuğu ile doldurma tercih edilmelidir. Bu iki sistemde genellikle maddelerin granül hale sokulmasına lüzum kalmaz ve tozlar pek kötü akma nitelikleri olmadıkları halde, yalnız akıcı maddeler ilavesi ile kullanılabilir.
Bütün doldurma makineleri otomatik olarak boş kapsüllerin üst ve alt kısmını ayırır. Kapsülleri doldurur ve dolmuş kapsülün üst ve alt kısımlarını birbirine geçirir. Doldurulmuş normal kapsüller, çabuk sayımlarda veya nakliye esnasında meydana gelebilecek muhtemel sallamalar veya ani hareketlere maruz kaldıklarında açılmaya yüz tutabilirler. Bu sorun, kapsüllerin kaynak yapılması, bandrollendirilmeleri ile önlenebilir.
Kapsüllerde açılmamayı temin için yapılan kaynaklama veya bantlama şu şekilde olur.
i. Nokta kaynak usulü : Jelatinin üst kısmı muhtelif noktalarından sıcak madeni iğne ile
alt kısmın üstüne eritilir.
ii. Bantlama : Kapsülün alt ve üst kısmının birleştiği yere jelatin çözeltisi sürülür ve
sonra kurutulur. Bu bant kapsülü çepeçevre sarar.
2.6.3 Kapsül doldurma makineleri
Tam otomatik ve yarı otomatik olarak ikiye ayrılırlar. Tam otomatik kapsül doldurma makinelerinde saatte 150.000 adet doldurma kapasitesi olan vardır.
Yarı otomatik kapsül doldurma makinelerinin doldurma kapasitesi saatte 10.000 adet kadar olabilir.
Otomatik kapsül doldurma makineleri
Bu makinelerde, kapsüllerin içine girdiği kalıplar, yuvarlak bir tablanın kenarlarına dizilmiş durumdadırlar. Kalıplar tabla ile beraber dönerler. Alt ve üst olmak üzere iki

parçadır. Ayrı olarak iki ayırma mekanizmasına bağlanmışlardır. Kalıplar ufak bir prizma şeklindedir. Üzerlerinde, kapasitelerine uygun sayıda, kapsüllerin girmesi için silindir şeklinde yuvalar vardır. Üst kalıptaki yuvaların çapı ait olduğu kapsülün kapak çapına, alt kalıptaki yuvarlakların çapı kapsülün iç kısmı çapına eşittir.
Her kapsül için ayrı kalıp vardır. Hangi numara kapsül doldurulacaksa o kapsüle ait kalıplar makineye monte edilir. Kapsülleri kalıplara kapsül hunisi yerleştirir. Kapsül hunisi dönen tablanın kenarında, kalıpların üst kısmında bulunur ve sabittir.
Dört köşe huni şeklindedir. Kapsül hunisinin iç kısmında kapsül magazini vardır. Kapsül magazini, kapsül çapına uygun, makinenin kapasitesine eşit sayıda, kanal şeklinde, boruların yan yana dizilmesinden meydana gelir. Her kapsül numarası için ayrı kapsül magazini vardır.
Kapsül magazini, kapsül dolu huni içinde dik olarak aşağı yukarı çalışır. Huni yukarı çıkarken, içindeki kanallar, kapağı kapalı kapsülle dolar. Magazin aşağı inişinde, içindeki borularda bulunan kapalı kapsüllerden birer tane huninin altında bulunan divizör kanallarına bırakılır. Magazin ikinci periyot için yukarı çıkarken, divizörün itici kolu divizör kanallarındaki kapalı kapsülleri, kapağı yukarda olmak üzere çevirerek kalıp deliklerine iter. Divizör, üzerinde kapsül çapına uygun kanalları olan dikdörtgen prizma şeklinde bir parçadır. Tablaya paralel olarak durur.
Kapakları yukarıda olarak kalıp içine düşen kapsüller, o anda kapsül kalıbı deliklerinin altında bulunan vakum tertibatı tarafında emilerek açılır. Kapsülün kapak kısmı üst kalıptaki yuvaya, iç kısım da alt kalıptaki yuvaya yerleşir.
Kapsül açıldıkta sonra kapsül kapaklarını taşıyan üst kalıp geri çekilir tablo döner. Alt kalıp, kapsülün iç kısmı ile beraber dozaj kısmının altına gelir. Dozaj kısmı preparatların konduğu huni ve dozaj sistemlerinden ibarettir. Dozaj silindirlerinin sayısı, alt kalıpta bulunan kapsül adedine eşittir.

Dozaj silindir çapı, doldurulacak kapsül iç çapından bir milimetre ufaktır. Dozaj silindirleri içinde bir piston bulunur. Bu piston yukarı – aşağı hareket ettirilerek meydana gelecek boşluğun büyüklüğüne göre kapsüle konacak toz miktarı ayarlanır ve kapsüllere doldurulacak toz preparat huniye konur. Çalışma periyoduna uygun olarak dozaj silindirleri huni içindeki toz preparata batar. Gramajı ayarlanmış miktar toz, dozaj silindirlerinin içine doldurulur.
Dozaj silindirleri, kapsüllere doldurularak tozun içinden çıkar ve dozaj silindirlerinin uç kısmı alt tarafta bulunan kapağı açık kapsüllerle ağız ağıza gelir.
Bu anda pistonlar dozaj silindir içindeki sıkışmış tozu, bir biriket tablet şeklinde kapsülün içine iterler, içi toz doldurulmuş kapağı açık kapsülleri taşıyan kalıp, dozaj kısmının altından ayrılır. Bu esnada kapsül kapaklarını taşıyan üst kalıp ilerleyerek alt kalıbın tam üstüne gelir. Tabla, kapsül kapama kısmında kapama çubukları üstünde durur. Kapama çubukları yukarıya doğru ilerleyerek alt kalıpta bulunan kapsül iç kısmını yukarı iter ve üst kalıpta bulunan kapsül kapağına geçirir. Böylece açılıp, doldurulan kapsül tekrar kapatılmış olur.
Tabla boşaltma kısmında durduğu zaman, kapama çubukları dahada yukarı çıkarak, kapsülleri alt ve üst kalıptan dışarı iterler. Öndeki kanaldan yuvarlanan kapsüller toplama kabına akar. Bu makinelerde, her boy kapsül için ayrı kalıp, magazin, dozaj silindirleri ve itme çubukları vardır. Hangi boy kapsül doldurulacaksa o boya ait parçaları makineye monte etmek gereklidir. Bu tip makinelerle çalışırken kapsüllerin dışı azda olsa yinede doldurulacak toza bulaşır.
Yarı otomatik kapsül makineleri
Bu tip makinelerin kapasitesi düşüktür. Bunlar sadece bir adet kalıpla çalışılır. Kalıplar genellikle 25 veya 30 cm kenarları olan bir kare şeklindedir. Üzerlerinde 600 adet kapsül yuvası deliği vardır. Üst tabladaki deliklerin çapı, doldurulacak kapsülün, alt tabladaki deliklerin çapı da doldurulacak kapsülün iç kısmı çapına eşittir. Her numara kapsüle göre o numaraya uygun kalıp vardır.

Kapsüller, kalıba elle veya özel makine ile dizilirler. Üzerlerine kapalı kapsüller dizilmiş olan kalıp vibrasyon aparetinin üstüne yerleştirilir. Vibrasyon apareti bir kenarı 40 santim olan bir küp şeklindedir. Üst kısmında, kalıptaki kapsüllerin sayısı kadar delik vardır. Bu deliklerin çapı, kapsüllerin iç kısmı çapına eşittir. Kalıp, vibrasyon apareti üzerine konunca, kapsüllerin iç kısmı bu deliklerin iç kısmına girer. Aparetin sıkıştırma kolu çekilince, kapsüllerin iç kısmı makine tarafından oldukları yerde sıkıştırılarak sabitleştirilir.
Üst tabla, vibrasyon aparetinin üstünden kaldırılınca, kapsüllerin iç kısmı vibrasyon apareti üzerinde kalır, kapsüllerin kapak kısmı üst kalıpla beraber gelir. Böylece kapsüller açılmış olur. Kalıpta bulunan kapsül adedine eşit olarak hesaplanmış ve tartılmış olan toz preparat, açık kapsüller üzerine dökülür, spatülle dağıtılarak kapsüllere doldurulur. Vibrasyon çalıştırılarak, titreşimle tozların kapsül içine iyice yerleşmesi sağlanır. Kapsüllere doldurma işlemi bittikten sonra, üst kalıp tekrar alt kalıp üstüne konur. Vibrasyon apareti üzerindeki baskı kolu aşağı bastırılır. Baskı koluna bağlı, kalıptaki kapsül sayısına eşit baskı milleri yukarı doğru çıkarak dolmuş olan kapsül kısmını kapsül kapağın içine iterek kapsülü kapatır.
Kapanmış olan kapsüller toplama kabına alınır. Bu tip makinelerde gramaj ayarı tam olmaz ve kapsüller toza çok bulanır.
Doldurulacak karışımın nitelikleri
Kapsüllerin doldurulmasında karışımın terkibi çok önemlidir. Doldurma müessir maddelerin ve kullanılan yardımcı maddelerin fiziksel niteliklerine bağlıdır. Kolay işleme ve dolayısı ile kapsül şeklinin kullanılmasının maksada uygun olup olmadığını tayin ederken maddelerde aranacak en önemli nitelikler şunlardır;
l. Partiküllerin şekli ve büyüklüğü : Bazı kristal şekilleri, örneğin iğne şeklindekiler, kapsüllere çok zorlukla doldurulurlar. Kübik veya küre şeklinde maddeler gayet kolaylıkla doldurulur, iyi kayan kristaller ve bazı amorf tozlarda da durum böyledir.

2. Karışımın homojenitesi : Kapsüle konacak karışımın mümkün olduğu kadar homojen olması ve doldurma işlemi esnasında terkipteki maddeler arasında ayrılmalar veya tabaklanmalar olmamalıdır. Terkipteki maddeler ayrıldığında veya tabaklandığında kullanılan maddenin yalnız yoğunluğu değişmekle kalmaz dozajın bilhassa düzgünlüğü ve doğruluğuda bozulur.
3. Akma kabiliyeti: 3 mm genişliğinde bir huni borusundan kolaylıkla akan tozlara, akma kabiliyeti olan tozlar nazarıyla bakılabilir. Akma kabiliyeti olan maddelerin iyi bir dozajı kolaylaştıracağı açıktır. Yağ havi dolu jelatin kapsüle sertleştirici olarak mum ilave edilir.
Rutubet muhteviyatı:
Kapsüllerin doldurulmasında rutubet büyük rol oynar zira çok rutubet ihtiva eden maddeler zor çıkar. Rutubetin, kapsüllerin gerek preparatın imalinde gerekse doldurulmasında ve depolanmasında göz önünde tutulması çok önemlidir. Odaların havasının relatif rutubeti %40 – %50′yi aşmamalıdır ve higroskopik maddelerde çalışıldığında daha da aşağı olmalıdır (İzgü1,1998).

3. İLAÇ ENDÜSTRİSİ ve ÇEVRE İLİŞKİSİ
3.1 Atıkların Giderilmesi
Katı ve sıvı haldeki tehlikeli atıkların zararsız bir şekilde giderilmesi büyük bir problem yaratmaktadır.
Bu sorunun çözümü için 1985 yılından beri Atık Yakma Tesisleri kullanılmaya başlanmıştır. Bu Atık Yakma Tesisi her türlü üretim atıklarını ( kontamine ambalaj, filtre atıkları, temizlik talaşları, kontamine sıvılar vb. ) çevreye zarar vermeden imha etmeye yardımcı olmaktadır. Formülasyonda ortaya çıkan ürün atıkları da fırında çevreyi tehlikeye sokmadan yakılabilmektedir. Çünkü atık yakma tesisinde, yeterli yanma süresinde, yüksek nihai yanma ısısı sayesinde atık gazlardaki tüm organik maddelerin tam parçalanması sağlanmaktadır.
Atık Yakma Fırını, üstten beslemeli ana yanma, nihai yanma ve soğuk hava karışım kamaralarından oluşmaktadır. Katı atıklar üstten besleme haznesi üzerinden veya aşağıdaki sürgülü kapıdan fırına yüklenebilmektedir. Fırının iki kademeli iki adet brülörü vardır. Taze hava üfleyici, atık gazların yanma havasıyla homojen bir şekilde karışımını sağlamaktadır. Nihai odacık brülörü, ayarlanan yanma ısısının 800 – 1100 °C arasında kalmasını garanti eder.
Yanan gazlar taze hava girişi sayesinde 250 °C’ ye kadar soğuk hava karışını kamarasında soğutulur. Soğurulan baca gazları siklon ayırıcılar üzerinden emiş vantilatörü sayesinde atmosfere gönderilir.
Organik kimyasal sıvı atıklar fırın ana kamarasına püskürtülerek yakılır, ilave su püskürtme memesi sayesinde fırın ısısının kontrolsüz yükselmesi önlenir. Yanma sonunda çıkan küllerin tamamen yanmış olmamasına özel bir itina gösterilmelidir. Ana yanma kamarasından çıkarılan küller laboratuvarda analiz edilir. Aksi taktirde küller tekrar yakmaya tabi tutulurlar. Siklon ayırıcılarda çok az miktarda biriken atıklar mutlaka ikinci yanmaya gönderilirler.

GERİ KAZANIM
Şekil 3.1 Atıkların yönetimi ( Bayer 1, 1996 )

Çizelge 3.1 Atıkların yönetimi ( Bayer \ 1996 )

—-l VA j
——İi^fî-i>-

İŞLETM
ELE
R

.]

J
ks

j,
A
..L
TİK HA

KATI ATIKLAR
l SIVI Al
HKLAR

ı

ı

KontArr Filtre at Temizlik
nbalajlar Cam,metal ve S Kon klan kağıt hurdaları i Sıvı
t. yanıcı lar
! JAtıK
ular
! Atık Yakma
ı, i “s”», Tesisi j Muitisiklon j -^

talaşları j
.1
na1 J

. j Toz Tarım ila •• Tesisi
açları ı.1 ;pı.Kömürl | İTOZ Flltresi j ^t^\ ‘

, t , .-..-

Yeniden değerlendirme , | Tekr
ar Kullanrr
J Sıvı Tarını 11 j Tesisi
açları il A.Kömilr ‘,. A^, ! j Filtresi | ••

- l’-

j Aspirin Etke i Tesisi
n MaddeLj ‘-»v ‘Gaz Yıkama Kulesi w

Atık (Mîcl
Yakma Tesisi

r’

haelis CD.7) ————— Fn^t
riyel Atıksu
Evsel Atıksu f
E

KA

t A

••;
ı t

l

İ KOI > 5000 mg/lt
! KOİ < 5000
mg/lt

Destilasyon

^
l . ,
••/

••/

TUZLA Atıksu Arıtma Tesisi
Endüstriyel Atıksu Arıtma Tesisi |
Evsel Atıksu Arıtma Tesisi

NaOH
.,...„. ........

ı
t
Nötralizasyon
Çökeltme l

H^°4
İ

I

Biyolojik Arıtım |

1.^
ktif Kömü
rl
f
e Muan
nele
l

Kum Filtresi j

' Filt
<
J,
s
yon j

re atıkları :
,-5
<•
/ / /
' '; Filtra
i
i
i 1
i

iNAL

^ Biy ; An
0
ti
[
lojik İL
i :
.1:"

KOİ> 180 mg/lt (
KOİ< PH=
—"ı
-u
(
18 6-
0 mg/lt 8
; KOI < 180 mg/lt PH= 6 -8

. ..-—.

i

Deşarj Havuz

Zy\ î Resen/Havuzu
ı

Atık yakma fırınının toz tutucuları ve soğutma tertibatları sayesinde 2872 sayılı Çevre Kanunu'nun 02.11.1986 tarihli Hava Kalitesini Koruma Yönetmeliği'nde belirtilen emisyon değerleri aşılmamaktadır
Kontamine olmamış kağıt, karton, cam, polietilen, metal vs. gibi atıklar cinslerine göre tasnif edilerek preslenerek tekrar kullanım " Recycling" için satılabilir.
3.2 Atıkların İmhası
İşletmeden çıkan katı atıklar sınıflarına göre ayrı ayrı biriktirilir. Mesai saati sonuna doğru bu atıklar, Atık Yakma Tesisine, bir atık formu beraberinde gönderilir. Ertesi gün atık formunda belirtilen atığın cinsine göre, gönderilen atıklar 860 - 1100 °C arasında tesiste yakılır. Tesis çift kamaralı ( gazlaştırma ve yakma ), sekunder hava takviyeli, çift brülörlü, üstten beslemeli bir fırın ile bir multisiklondan meydana gelmiştir. Bu tesiste her türlü katı atık ( ağır metaller, radyoaktif atıklar, metal tuzları hariç ) kirli solventler ve atık su imha edilmektedir.
Belirli ağırlık ve hacimde hazırlanan atıklar bu tesiste yakılırken, yanma süresi, atık cinsi, ağırlığı ve yakma sıcaklıkları kayıt edilir ve belgelenir.
Her sabah, bir gün önce yakılan atıkların külleri tahliye edilir. Küllerden bir numune alınır ve laboratuvarda analiz edilir. Şayet tam bir yanma sağlanmamışsa, küller tekrar yakıma alınır. Tam yanma sağlanmış ise, biriktirilerek lokal çöp toplama alanlarına gönderilir.
Yanma sırasında gerek atık suyun imhası, gerekse ısının kontrol altında tutulması için fırın içine pulverize edilen atık suyun buharlaşması ile kamaralar içinde oluşan 5'un altındaki tozlar nem etkisiyle birleşmekte ve çapları büyümekte, daha sonra multisiklonda tutulmaktadır. Bu zararlı tozlar siklon kovalarından alınarak tekrar yakılmaktadır.

^ kleme

^^^•>WBi^^^

Kül Kapağı
W^WW4WWVs^
B1 W1fwWM B2 ^i«»^M«^<«6«

Şekil 3.2 Atık yakma finin ( Bayer \ 1996 )

3.3 Atık Su Kaynakları ve Arıtma Tesisleri
İşletmeler, makinalar ve zemin temizliklerinde su kullanılmaktadır. Bu temizlik suları paslanmaz saçtan yapılmış lögarlarda biriktirilmelidir. Bu tür yıkama sularının KOİ değerleri ölçülerek ne tür bir arıtmaya tabi tutulacağı belirlenmelidir.
Laboratuvar ve sıvı işletmelerinden çıkan atık sular direkt olarak atık yakma tesisine gönderilebilir. KOİ değeri 5000 mg/lt’nin altında olan sular seyyar tankerlerle endüstriyel atıksu arıtma tesisine gönderilmelidir. Bu tesiste sırasıyla nötralizasyon, aktif kömürle muamele, fıltrasyon ve son olarakda damlatmalı biokule yöntemleriyle arıtılmaktadır.
Banyolar, mutfak ve tuvaletlerde oluşan sosyal nitelikli atık sular, ayrı kanallarda evsel atık su arıtma tesisine gönderilir. Burada sırasıyla atık su biriktirme, dengeleme, havalandırma, çamur toplama, çökertme yöntemleriyle arıtma yapılmaktadır.
Bu arıtma işlemleri, işletmenin bünyesindeki laboratuvarda yapılan ham su ve arıtılmış atık su, KOİ, pH, görünüş vs. değerleri analiz sonuçlarına göre yapılmalıdır. Ayrıca İl Çevre Müdürlüğü yetkilileri ve İSKİ sık sık numuneler alarak atık su deşarjı sürekli denetim altında tutulmalıdır. 04.09.1998 tarihli Su Kirliliği Yönetmeliğinde belirtilen atık su limitleri aşılmadan atık sular deşarj edilmelidir.
3.4 Hava Kalitesinin Korunması
Burada işletmelerden çıkan yanma gazları ve proses atık havasının en uygun metodlarla arıtılarak 2872 sayılı Çevre Kanunu’nun 02.11.1996 tarihli Hava Kalitesini Koruma yönetmeliğinde sektör bazında belirlenen emisyon ( SO2 emisyonu ve CO emisyonu ) sınır değerleri aşılmamalıdır.
Ülkemizde üretilen kükürt oranı çok yüksek olduğundan, kükürt oranı düşük kalorifer yakıtı kullanılmalıdır. Bunun yetersiz kalması durumunda propan – bütan gazı kullanılabilir. Böylece SO2 ve CO yıllık emisyon yüklerinde düşüşler sağlanabilir.

^y ^_v ^\_v -^.y t^ •t^_y -^ ^ ‘^-^ Tur t^.Yı- •ı^^ t^y •^\_v^
RESERV HAVUZ
^Uu-w ^wi ^wı^wı ^=a ^wi ^wı ^wı ^wı ^^.ı^^iT’gryg-

Şekil 3.3 Evsel atıksu antma sistemi ( Bayer , 1996 )

Toz işletmelerindeki proses atık havası cebri emişle alınarak, ilk önce torbalı toz filtreleri daha sonra aktif kömür filtreleri üzerinden geçirilip dışarı atılabilir. Sıvı işletmelerindeki atık hava aktif kömür filtreleri üzerinden atmosfere gönderilebilir. Atık Yakma Tesisinde ise multisiklonlar kullanılmaktadır. Eğer ilaç aktif maddesi ortama çok miktarda yayılmışsa gaz yıkama kulesinden etkili bir şekilde yıkanıp arıtma işlemi yapılabilir.
Atık hava miktarını azaltmak amacıyla işletme ve ambarlarda kullanılan dizel yakıtla çalışan forkliftler, LPG’li veya elektrikle çalışabilenlerle değiştirilmelidir.
Emisyon izni için işletmedeki tüm bacalardan, yetkili kamu kuruluşlarından birine, gerekli ölçümler yaptırılmalıdır.

4. ÜLKEMİZ İLAÇ ENDÜSTRİSİNDE ÜRETİM TEKNOLOJİSİ ve YÖNTEMLERİ
4.1 Müstahzar İlaç Üretim Yöntemleri
Müstahzar ilaç üreten firmalar hammadde ve yardımcı maddeyi alarak galenik preparat şekline dönüştürmektedir. Bir müstahzar ilaç fabrikasında ( bazı spesifik ilaçlar hariç ) sanayinin yapısı nedeniyle değişik tüketim alanında kullanılan çeşitli ürünler üretilmektedir.
4.2 İlaç Hammaddesi Üretim Yöntemleri
Üretim teknolojisi bakımından kimya sanayine benzer bir görünüm arz eden ilaç hammaddesi bugün 4 metodla üretilmektedir.
Bu metodlar şunlardır;
1. Fermantasyon
2. Yarı sentez
3. Sentez
4. Bitkisel ve hayvansal kökenli olup ekstraksiyon ve distilasyonla üretilen ürünler
4.2.1 Fermantasyon metodu
Fermantasyonla üretilen ürünler şunlardır:
- Antibiotikler
- Steroid hormonlar
- Vitaminler
- Biyolojik ürünler

Çizelge 4.1 Türkiye’de Fermantasyonla üretilen ürünler ve yatırım faaliyetleri aşağıdadır. (TİEA,1990)
Ürün adı
Mevcut sanayii ve kapasitesi
Yatırım teşebbüsleri

Vit B12

Mustafa Nevzat: 50 kg/y

Tetrasiklin
Ansa : 80 t/y

Penicillin

Ansa :105 t/y

Gentamisin 804

Ansa: 570 kg/y

Citric asit
Fürsan 2100 t/y
Fürsan: 1100 t/y

Asetik Asit
Asit sanayii
Maya dağ: 4.680.000.1itre

Rifampicin

Nobsan: 3.300 kg/y

Rifamycin SV-No

Nobsan: l.500 kg/y

Gemtanyin S04

Nobel: 210 kg/y

Penicillin

Turgut Holding A.Ş. 150 t/y

Eritromycin ve tuzları

Turgut Holding A.Ş. 15 t/y

Bu metodla üretim yapan 3 firma mevcuttur. Bu firmalardan Fürsan tevsiye giderek kapasitesini arttırmaktadır. Ansa entegrasyona giderek penicillin de üretmek için yatırım faaliyetindedir.

Fermantasyonla üretilen antibiyotiklere örnek verecek olursak: Bunlar; Eritromin,
streptomyin, colistin S04, colistin metansülfonat v.s.’dir.
Vitaminlerden B 12 bu metodla üretilmektedir. Steroid hormanlardan pek çoğuda fermantasyonla üretilir.

4.2.2 Yarı sentez
Temel girdisi penicillin olan antibiotiklerin üretim metodudur. Bu ürünler aynı ünitede entegre ve hatta reaktörlerde yapılacak bazı ilavelerle münavebeli olarak üretilir. Yarı sentezle üretim yapan ünitenin esnekliği mevcuttur. Ürün demode olduğu zaman makine ve teçhizatta yapılacak bazı değişikliklerle aynı metodla üretilen bir diğer ürünü üretmek mümkündür. Ülkemizde semisentetik sanayii oldukça ileri düzeydedir.
4.2.3 Sentez
Sentez için gerekli olan temel maddeler anorganik kimya veya petrokimya ürünleridir. Sentezlerde kullanılan ana maddelerin sayısı oldukça yüksektir. Üretim teknolojisi yönünden en karmaşık metod sentez metodudur. Bu üretim sistemi petrol ürünlerinden veya kömür katranından başlayan bir seri reaksiyonla gerçekleştirilir. Reaksiyonlar esnasında boyar maddeler, intermedier maddeler ve ilaç hammaddeleri üretilir.
Burada üretilen intermedier maddeler kimya ve ilaç sanayiinin temel maddeleridir. intermedier maddelerden esterefikasyon, litrasyon, sülfonasyon gibi çeşitli reaksiyonlarla ilaç hammaddesi üretilir. Ayrıca üretim esnasında salisilik asit gibi bazı temel ilaç hammadeleri meydana gelir.
Halen ülkemizde bazı firmalar nihai kademelerden ufak çapta sentezlere girişmişlerdir. Bunların çoğu bir veya iki önceki kademenin hammadesini dışardan getirerek bazı basit sentez veya purifikasyon işlemleri yapmaktadır.

Çizelge 4.2 Aşağıdaki tabloda sentezle üretilen ürünler ve kapasiteleri verilmiştir. ( TİEA, 1990 )
Ürünler
Mevcut Sanayii
(kg/yıl)

Bazik Bizmut Karbonat
Pfizer : 70 .000

Dihidroksi Alüminyum Sodyum
Milen : 11 242 – 30.000 tevsii kapasite

Karbonat ( D.A.S.C )

Asetil Salicylic Acid
Bayer: 272.400

Dihidroksi Alüminyum Amino
Milen: 24.986- 30
.000 tevsii kapasite

Acetat (D.A.M.A)

Phenasetin
Atabay: 200.000

Phenasetin
Wyeth: 122.850

Paracetamol
Atabay: 300.000

Alüminyum Klorür
Wyeth: 73.500

Alüminyum Hidroksit
Wyeth: 330.500

Oxethazin
Wyeth: 2.100

Niclosamid
Milen: 1.225

Butazolidin
Roche: 2.017

Tanderil
Roche: 2.041

Librium
Roche: 630

Meazepam
Fako: 1.000

Oxazepham
Wyeth :5.250

Trimetroprim
Atabay : 15.000

Chiorpropamide
Pfizer : 6.400

Trihydroxy / ethyl / rutin
Milen: 3.750

Bayeillin
Bayer: 808

Synkavit
Roche: 252

D – panthenol
Roche: 3.900

4.2.4 Bitkisel ve hayvansal kökenli olup ekstraksiyon ve distilasyonla üretilen ürünler
Türkiye ilaç hammaddesi üretebilecek büyük bir bitki ve hayvan potansiyeline sahiptir. Bitkilerden cinsine göre ekstraksiyon ve distilasyonla ilaç hammaddesi üretilebilir. Ekimi yapılırken bitki kültüre edilmeli, mahsul alınırken standardize edilmelidir. Böylece ürün içindeki aktif madde miktarı yükseltilir.
Ayrıca mahsul devrelerini iyi ayarlayarak bir ünitede 4-5 çeşit ürün üretmek mümkündür.
En önemli doğal kaynağımız olan afyon alkoloidlerinden morfin grubu ilaçlar üretmek için T.M.O.’nin çalışmalarıyla yatırım faliyetine geçilmiştir.
Türkiye bir hayvancılık ülkesidir. Kesimden arta kalan artıklar yok olup gitmektedir. Bu artıklardan ilaç hammaddesi üretilebilir.

Çizelge 4.3 Aşağıdaki tabloda bitkisel ve hayvansal kaynakları inceleyerek ilaç hammaddesi üreten firmalar, ürettikleri ürünler ve kapasiteleri verilmiştir. ( TİEA, 1990 )
Firma adı
Ürün kapasitesi (kg/yıl)
Kaynağı

Drogsan
Nane yağı: 5250
Nane yaprağından

Drogsan
Mentol: 800

Drogsan
Okaliptol: 9,5 t/y
Okaliptüs yaprağından

Drogsan
Atropin, homotropin
Atropa belladonnadan

T.M.O
Morphin: 90.00
20.000 t/y çizilmemiş haşhaş kapsülü işlenerek

T.M.O
Morphin hidrate: 4500

T.M.O
Ethil morphin crlorhydrate: 2.200

T.M.O
Morphin chiorhydrate : 25

T.M.O
Codin :45.000
42.000 kg. morphin işlenerek

Aysan Ağaç Yağları San. A.Ş.
Terementi esansı
Neft yağından

Katsan
50.000 adet katgüt
Yılda 159.000 adet bağırsak işlenerek

Katsan
18.000 adet tenis krişi
72.000 adet bağırsak işlenerek

Hasan Bozbey
Gül yağı :100 Kekik yağı: 600 Nane yağı: 750 Ada çayı yağı: 600

4.3 Türkiyede Üretilen Ürünlerin Üretim Yöntemi ve Teknolojisi 4.3.1 Yerli sermayeli firmalar
l. Ansa
Oxytetratcycline ve Tetracycliine üretimi
A) Laboratuvar safhası
1- Uygun mikroorganizma (Tetracycline için Streptomyces Aurefaciens, Oxytetracycline için Streptomyces Rimosus) kullanılarak laboratuvar safhası çalışmaları yapılır. Mikroorganizmaya sürekli seleksiyon çalışmaları uygulanır.
2- Gelişme sporlardan başlanarak, uygun gıda ortamları içinde vegetatif safhalarda miselyum teşekkül ettirilir ve uygun şartlarda geliştirilir.
B) Endüstriyel fermantasyon safhası
Vegetatif safhalardan prefermantasyon kademesine kadar geliştirilip prodüksiyona en elverişli hale getirilmiş prefermantasyon kademesi, uygun besi yeri kullanılarak hazırlanmış, sterilize edilmiş ve tekrar uygun temparatüre indirilmiş fermantasyon ortamına ekilir. Fermantasyon başlar.
Endüstriyel fermentasyon takriben 150 saat sürelidir. Bu süre içinde :
l – Sürekli kontrol ile mikroorganizmaya elverişli gıda konsantrayonu temin edilir.
2- Uygun sıcaklık temin edilir.
3- Uygun miktarda ve şartlarda havalandırma yapılır.
Bu şartlar içinde, mikroorganizma biosentezini gerçekleştirir ve ortada tetracydine veya Oxytetracycline teşekkül eder ( kullanılan mikroorganizmanın cinsine göre biosentez yönü değişir).

C) Ekstraksiyon safhası
Antibiotik teşekkül etmiş brod, ardarda filtrasyon, kompleksleştirme ve kristalizasyon işlemlerine tabi tutularak %80 saflıkta yarı mamul teşekkül ettirilir.
Yarı mamül;
Teracycline için : Tetracycline ürea complex veya tetracycline base crude olabilir. Oxytetracycline için : Oxytetracycline base crude’dur.
D) Pürifikasyon safhası
Yarı mamul kullanılarak uluslararası normları doğrulayacak saflıkta mamul üretmek üzere, son reaksiyon işlemleri ve pürifikasyonu yapılır.
Tetracycline yarı mamul kademesinden başlanarak ;
1) Tetracycline base ve tetracycline base micronisated
2) Tetracycline HCl
Tetracycline phosfate-complex
1- Oxytetracycline base regüler
2- Oxytetracycline base (intra musculer grade)
3- Oxytetracycline – HCl
4- Calcium di Oxytetracycline gerçekleştirilir.
Elde edilen mamuller kurutma, öğütme, eleme gibi fiziksel işlemlerle kalite kontrolünden geçtikten sonra 50 kg boyutlarda ambalajlanır.

2. Atabay
A) Phenacetin üretim yönetimi:
praphenetin + Acetic Asit Anhidrid sentez phenacetin
B) Paracetamol üretim yolları:
Paraaminophenol + Acetic Asit sentez paracetamol
C) Trimethoprim : T.MA. (Morfolin) Anilin T.MA Analin Guanidin nitrat
4.3.2 Yabancı sermayeli firmalar
1. Sandoz
A) Ergotamin tuttarate üretim yöntemi
Ergo de siegle ekstraksiyon ergotamin base ——– ergotamine tartarate Konsantrasyon ,saflaştırma
2. Bayer T.K. sanayii limited şirketi
A) Aspirin üretim teknolojisi:
Salicilic asit + Asit Anhydrit —— ham aspirin saflaştırılır.
B) Baycillin (propocilliun kalium ) üretim teknolojisi
6. A.P.A + phenoxybutil asit klorür ——– baycillin Na ——– izopropyl ether ekstraksiyon baycillin asiti K- acetate izolasyon Baycillin
5. SORUNLAR ve ÖNERİLER
1. Dünya ilaç endüstrisinde teknoloji, kalite kontrol yöntemleri ve iyi üretim uygulamaları (GMP) hızla gelişmektedir. AB ile Gümrük Birliği’ne girildiği bu dönemde ilaç sektöründe üretici kuruluşların başlattıkları yatırımları tamamlamaları ve yeni yatırımlar yapmaları hayati önlem arzetmektedir. Aksine bir durum, teknolojinin gerisinde kalması gibi bir sonuca yol açacağı için son derece sakıncalıdır. Bu nedenle sektörün bugüne kadar kaydettiği aşamalar, halen içinde bulunduğu durum ileriye dönük gelişmeler göz önüne alınarak, AB ile uyumlu hale getirilen yeni teşvik sistemi çerçevesinde, İlaç Endüstrisinde özel bir önem verilmeli ve gerekli destek sağlanmalıdır.
2. AB, ilaç sektöründe Araştırma – Geliştirme yılında 13.3 milyar dolar harcamaktadır. Çünkü ilaç sektöründe yeni ilaç keşfine ve kaliteli ilaç üretimine yönelik arştırma-geliştirme harcamaları çok önemlidir. Bu nedenle Türkiye’de ilaç endüstrisindeki AR-GE yatırımlarına önem verilmeli ve bu konuda sektöre her türlü imkan ve destek sağlanmalıdır.
3. Endüstrinin AB’nin her yönden güçlü firmalarıyla rekabet edebilecek şekilde gelişmesi, yatırımlarını artırabilmesi, teknolojik ve bilimsel yeniliklere süratle uyum sağlayabilmesi, hammadde üretimi ve ihracatta daha büyük atılımlar yapılabilmesi araştırma-geliştirme aşamasına geçebilmesi ancak güçlü bir fınansal yapıya sahip olmasıyla mümkün olabilir. Bu ise, serbest rekabete dayanan istikrarlı bir fiyatlandırma sisteminin mevcudiyetini gerektirmektedir. Bu nedenle öncelikle yürürlükteki 84/8845 sayılı kararnamenin ve 01.09.1995 tarihinde yayınlanan tebliğ hükümlerinin tam uygulanması sağlanmalı sonrada serbest fiyat sistemine geçilmelidir.
4. Son yıllarda AB ile mevzuat açısından uyum sağlamaya yönelik önemli adımlar atılmış olmasına rağmen henüz tamamlanmamış bazı düzenlemeler mevcuttur. ( İyi Dağıtım Uygulamaları, İlaçların Sınırlandırılmasına yönelik düzenlemeler v.s.). 1996 içinde AB mevzuatına uyum çalışmaları büyük bir hızla tamamlanmalıdır.

5. Topluma kaliteli ve güvenilir ilaç sunmak, uluslararası normlara uygun nitelikte üretimle bulunulmasına bağlıdır. Uluslararası normlara uygunluğu sağlamak için 01.01.1995 tarihinde yürürlüğe giren AB kurallarıyla uyumlu GMP yönetmeliğinin tam üretim yerlerinde eksiksiz uygulanması zorunludur. Bu konudaki denetimler titizlikle sürdürülmeli, Sağlık Bakanlığı’nın teftiş ve kontrol üniteleri gerek ilgili personelin eğitimi, gerekse ekipman açısından güçlendirilmelidir. İlaçların ruhsat verilirken, üretimde kullanılacak tesislerin GMP ve GLP düzeyleri titizlikle denetlenmelidir. İthal edilecek ilaçlarda, yurt dışındaki üretici kuruluşların üretim tesisinin incelenmesinden sonra ithal izni verilmeli ve piyasa kontrolleri sıklıkla yapılmalıdır.
6. AB ile mevzuat uyumunu gerektiren konulardan birisi ilaçların sınıflandırılmasıdır. Uygulamada bir çok ilacın, eczanelerden reçetesiz olarak alınabildiği göz önünde tutularak bu alanda köklü bir yeniden düzenleme yapılmalı ve her yıl yenilenmelidir. Yasal düzenleme şu ana ilkeler çerçevesinde gerçekleştirilebilir. AB uygulamalarıyla da uyumlu olarak, reçetesiz satılacak ilaçların listesi düzenlenmeli, reçeteli ilaçtan reçetesiz ilaca geçiş kuralları belirlenmelidir. Reçetesiz ilaçlar yalnız eczanelerde satışa sunulmalıdır. Reçetesiz ilaçlar genellikle doğrudan doğruya tüketicinin kendi bilgileri çerçevesinde satın alındığı için, halka tanıtım ve ambalaj bilgileri konulanda yine AB ülkelerinde ki kurallara uygun biçimde önceden belirlenmelidir. Reçetesiz ilaçların fiyatları AB ülkelerinde olduğu gibi, bütün eczanelerde aynı olmak üzere üreticiler tarafından serbestçe belirlenmelidir.
7. İlaç endüstrisinin uygulamakta olduğu GMP kuralları, ilaç üretiminde kalite güvencesini sağlamaya yönelik olarak İSO 9000′den çok daha kapsamlı kuralları içerdiğinden endüstri, üretimde aksama gibi sonuçlara neden olan, 09.03.1995 tarihi ve 22222 sayılı resmi gazetede yayınlanarak 10.04.1995 tarihinde yürürlüğe giren Dış Ticarette Standardizasyon Rejimi Kararı ve Yönetmeliği kapsamı ve uygulamaları dışında tutulmalıdır.

6. KAYNAKLAR
Bayer 1 Türk, ( 1996 ) “ Çevre Raporu “, Bayer Türk Ltd. Şti.
Bayer 2 Türk, ( 1996 ) “ Emisyon Raporu “, Bayer Türk Ltd. Şti.
İntemet, http://www.ege.edu.tr
İzgü \, Enver, (1988), Eczacılık Teknolojisi,. Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
Yayınları.
İzgü 2, Enver, (1988), İyi İmalat ( GMP ) ve kontrol ( GLP ) Uygulama Kuralları
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Yayınları, 25-36 .
TİEA, (1990), Türkiyedeki İlaç Üretim Yöntemleri, Teknolojileri ve Kapasiteleri Analiz Raporu, Türkiye İlaç ve Eczacılık Ağı.

Sıvı deterjanın ve çamaşır suyunun üretim basamaklarını araştırınız.
Sıvı deterjanın üretimi
Gerekli maddeler
LABSA (Lineer Alkil Benzen Sülfonit Asit), Lauryl alkol (C12H25-OH) ,diethanolamin, Triethanol amin, Sodyum sülfat, Su (H2O), Sodyum hipoklorit (%10′luk çözeltisi), Caustic sodyum hidroksit (%45′lik sodyum hidroksit çözeltisi)

Yapılışı
Önce %83,7 oranındaki suyun içerisinde %10′luk LABSA yavaş yavaş yedirilerek karıştırılır.LABSA ‘nın karışımı tamamlanınca %1′lik diethanol amin ve %2′lik triethanol amin ilave edilir. Daha sonra %1,7′lik Lauryl alkol ilave edilir.Viskositesi (akışkanlığı) ayarlanır. Bu işlem bitince %1′lik sodyumsülfat eklenir.En son %0.6 oranında sodyumhipoklorit katılır. Böylece gerekli maddelerin hepsi kazanlara katılmış olur. Karışma işlemi bittikten sonra dolum varillerinden bidonlara aktarılır. Ve sıvı deterjan piyasaya sürülmek için hazır bir duruma getirilir.

Üretim Yapan Firmalar:
Türkiye’de sıvı deterjan üretimi çeşitli ufak atolyelerde yaygın şekilde yapılmaktadır. Ancak işin biraz daha derinine inersek deterjan üretimi Lever, Benckiser gibi bazı büyük firmalar tarafından ciddi şekilde yapılmaktadır
Çamaşır suyunun üretimi
Gerekli Maddeler
Sodyumhipoklorit (NaClO) ‘in %5′lik çözeltisi, Su (H2O)
Yapılışı
İlk önce Tarım Koruma’dan %30′luk Konsantre Sodyumhipoklorit (NaClO) çözeltisi alınır. .Sonra imalat yerinde %5′e seyreltirilir. Daha sonra kazanlarda yapılan karıştırma işlemi bitince bidonlara doldurulur.En sonunda ambalajlanarak piyasaya sevkedilir. Çamaşır suyuna bazen esans katılarak kokulandırılır.

KAYNAKLAR:
*Tempak San. Ltd. Şti.
Öğretmen: Necdet ÇELİK
Hazırlayanlar: Mustafa Yazıcı, Yasin Artukaslan, Özel Fatih Fen Lisesi, 1-C sınıfı 20/04/1999

Eczane Sanayi

Eczanede ilaç ;
Eczacı tarafından üretilir , ambalajlanır , kontrol edilir.GMP eczacının bilgi ve tecrubesine bağlıdır.Üretim çok küçük olduğu için kontrol kolaydır.

Sanayide ilaç ;
(Araştırma-Geliştirme) bölümleri vardır.Çalışanların yanında denetleyici olmalıdır.Onaylaya , kartotexleri yapanlar da bulunmalıdır.Dökümanlar belli bir süre saklanmalıdır.Firma her Çok fazla hacimde üretilir.İş bölümü söz konusudur.Üretim , kalite kontrol , ambalaj , Ar-Ge preparatını saflık , miktar tayini , üretim aşamaları ve ilaç içeriği açısından kontrol etmelidir.Preparat piyasaya çıktıktan sonrada izlemeye devam etmelidir.

Bir ilaç üretilirken üç ayrı bölüm vardır :
1)Kalite Emniyeti
2)GMP
3)Kalite Kontrol

*Kalite : Muhtahzarın formülü , spesifikasyon ve analizi ile GMP kurallarına uygunluğuna denir.

1)Kalite Emniyeti:
Preparatın istenilen kalitede olup olmadığını saptamada yapılan tüm düzenlemelerdir.
Amaç ; Belirli işlemlerin yapılması , izlenmesi , ürünlerin spesifikasyonlara uygunluğunu ve tam mamülde bazı özelliklerin aranmasıdır.
-Preparat doğru maddeleri doğru oranda içermelidir.
-İstenilen saflıkta olmalıdır.
-Belirli işlemlere göre doğru bir şekilde üretikmelidir.
-Uygun kap , kapak kullanınmalıdır.
-Etiketi uygun olmalıdır.
-Dağıtımına kadar doğru bir şekilde depoda bekletilmelidir.

2)GMP (İyi İmalat Yöntemleri)
İlaçların kullanım amaçlarına uygun kalitede üretilmesini sağlıyan prensiplerdir.Kalite emniyeti kapsamına girer.hen üretimi , hemde kalite kontrolünü kapsar.Preparatlar , üretim yöntemleri , binalar ,
araç , personel , maddeler , master ve seri kartlar , üretim ve kontrol yöntemleri , ambalajlama , etiketleme , laboratuvar yöntemleri , dağıtım kartları , stabilite son kullanma tarihleri , dosyalama şikayet , ilaç toplatma kuralları , geri çekme kuralları , atıkları işletme kuralları , tanımlar GMP kapsamını oluşturur.

GMP Kuralları :
-Preparat araştırıp geliştirilirken kalitesi belirtilmelidir.
-Üretimde her serinin , preparatın istenilen standartlara uymsı gerekir.
-Seri (Şarj=Lot=Batch):Belirli bir üretim devresinde üretilen , aynı karakter ve özellillere sahip aynı kalitedeki ham maddeye , yarı mamül yada tam mamüle seri denir.
-Ara mamül:Yarı yada tam mamül haline gelebilmesi için bir takım işlemler geçirmesi gereken , üretime tabi tutulmuş maddedir.
-Yarı mamül:Ambalajlama hariç üretimin tüm evrelerini tamamlamış mamüldür.
-Tam mamül:Ambalajlanma dahil üretimin tüm üretim aşamalarını tamamlamış mamüldür.
-Başlangıç maddesi:Ambalaj maddesi dışında kalan ve bir mamülün üretimde kullanılan herbir maddedir.
-Karantina:Satışı , dağıtımı ve üretimi konusunda devam kararı bekliyen red edildiği sırada ayrı yerde saklanan sarı etiketli , deponun dışında başka bir yerdir.Kullanılabilir maddeler yeşil etikellidir.Ham maddenin analizi uygun değilse kırmızı etiket taşır.
-Spesifikasyon:Ham madde , ambalaj materyali , ara mamül yarı mamül , tam mamül için olabilir.Kimyasal , fiziksel ve biyolajik özellikleri tarif eden özelliklardir.Belli sayısal değerleri , limitleri , özellikleri kapsar.

3)Kalite Kontrol:
GMP’yi örnek almak , spesifikasyon geliştirmek , testlerin organizasyonu , doküman saklamak , ilacın piyasaya çıkarılması , satışı kalite kontrolce belirlenir.Preparat onay almadan piyasaya çıkamaz.
2 bölümden oluşur :
A)Kimyassal-fiziksel analiz laboratuvarı = Günlük rutin analiz
B)Mikrobiyoloji laboratuvarı = Test geliştirilir. (Ar-Ge için)

Kalite kontrolün bir elemanı numune almalı , ham maddeyi , ara , yarı ve tam mamülü kontrol etmeli , test sonuçları spesifikasyonlarla karşılaştırılmalı ve buna göre devam yada hayır vizesi vermelidir.Her seriden belli sayıda referans numunesi saklanmalıdır.

Kalite Kontrolün Görevi:
1)Ham madde , ambalaj materyali , tam , yarı , ara mamülün üretebilmesi , üretime davem edebilmesi için gerekli testlerin yapılması , test sonuçlarının standatlarla karşılaştırılması , sonuçların kartlara işlenmesi , bu kartların 5 yıl saklanması.
2)Numune almanın kalite kontrol elemenlarınca yürütülmesi.
3)Gerekli sayıda eleman bulundurulması.
4)Referans numune ayrılması.

İlaçlar Arasındaki Kalite Farklılığının Sebepleri:
-Madde:Aynı maddenin farklı firmalardan alınmasıdır.
-Aletler:Ayar farklılığı , eskime hataları , farklı alet kullanılmasıdır.
-Yöntem:Hatalı yöntem uygulaması , uygun olmayan işlemlerin kullanılması , yeterli olmayan işlemlerin uygulanmasıdır.
-İnsanlar:Söylenileni , yazılanı , okuduğunu doğru anlama , personelin ilgisizliği , personelin eğitim eksikliği , yorgunluk , dikkatsizlik , insanların çalışma koşullarınınuygun olmamasıdır.

Kalite kontrol , GMP , otomasyona geçilerek istatiksel incelemeler yapılarak hata payı en aza indirilebilir.

MADDE :
Tam mamülde bulunsun ya da bulnmasın tüm maddelerdir.Bağlayıcı çözücüler , kaplama çözücüleri işleme girer , fakat sonra uzaklaştırılır.Uygun örnek alma yöntemleri ; testler , depolama yöntemleri bu maddeler için önenlidir.İşlemler dikkatle yapılmalı , sonuçlar standartlarla karşılaştırılmalı ve kartlara işlenmelidir. Üst yöneticilerden imza alınmalıdır.

Aşılar ya hastalık etkeni olan mikroorganizmalardan(bakteri,virüs vb)yada bunların ürettiği zehirlerden yapılır.Vücuda verilmeden önce çeşitli işlemlerden geçirilen aşının hastalık yapıcı etkisi ortadan kaldırılır.Ama bu işlemler aşının antijen özelliğini ve vücutta antikor oluşturma etkisini engellemez.Başlıca aşı tipleri şunlardır:

•Canlı aşılar-Enfeksiyon etkeni mikroorganizma ısıtma,kimyasal işlem gibi çeşitli yöntemlerle zararsız hale getirilerek vücuda verilir. Bazen de enfeksiyon etkenine benzeyen daha zararsız bir mikroorganizma kullanılır.Örneğin,çiçek aşısında inek çiçek hastalığının etkeni,verem aşısında da hastalık yapma gücü zayıflatılmış BCG denen verem basili kullanılır.
•Ölü mikropların kullanıldığı aşılar-Örneğin boğmaca ve kolera hastalıklarında bu tip aşılar kullanılır.
•Mikropların ürettiği zehirleri(anatoksin)içeren aşılar-Bu tip aşılarda formol gibi kimyasal maddeler yada ısı kullanılarak zehrin hastalık yapıcı etkisi yok edilir,ama antikor yapımını uyaran etkisi korunur(tetanos aşısı,difteri aşısı vb).
AŞILARIN ETKİ MEKANİZMASI
Canlı aşılarla vücuda giren mikroorganizmalar çoğalmaya başlar,ama bunlar etkisizleştirilmiş olduğundan üremeleri hastalıkla sonuçlanmaz yada ancak çok hafif belirtiler gelişir.Sonuçta gerçek mikropların oluşturduğuna benzer bir bağışıklık ortaya çıkar.Aşılanmadan en erken 2-3 hafta sonra gelişen bu bağışıklık yıllarca sürer.
Ölü aşılar ve anatoksinler hastalık belirtilerine yol açmaz,ama vücutta bunlara karşı antikor üretilir.Gene de tam bir bağışıklık oluşması için aşı dozu birkaç kez yinelenmelidir.
Bunların yarattığı bağışıklık canlı aşılarınki kadar uzun süreli değildir.Yeni doğanlarda ve
Süt çocuklarında bağışıklık sistemi tam olarak olgunlaşmadığından,aşılara yanıt( göreceli olarak)zayıftır.İlk aşı(karma aşı)yaşamın ikinci ayından sonra yapılır.Aşıya en iyi yanıt çocukluk ve ergenlik döneminde alınır.Daha sonra bu etki azalır.
YAN ETKİLERİ
Yan etkiler aşının özelliklerine göre değişir.Canlı aşı yapıldıktan sonra gelişen yan etkiler,gerçek hastalığın hafif bir biçimi gibidir.Örneğin kızamık aşısından sonra hafif ateş ve
Döküntü ortaya çıkabilir.
Etkisizleştirilmiş maddeler içeren(örneğin,ölü bakteri yada virüsler,anatoksinler)aşılar ise kızarıklık,aşının uygulandığı yerde şişlik ve ağrı gibi yerel,ateş ve kırıklık gibi genel durumlara yol açabilir.
Aşı komplikasyonları ağır ve hafif olarak ikiye ayrılabilir.Hafif komplikasyonlar aşıdaki çeşitli öğelere karşı gelişen alerji tepkimelerinin deride yol açtığı belirtiler ile aşının uygulandığı bölgedeki lenf bezlerinde şişkinlikten oluşur.
Ağır komplikasyonlar ise daha az görülür ve anafilaktik şok(ikinci kez karşılaşılan bir antijene karşı şiddetli alerji tepkisi), çırpınma nöbetleri(özellikle çocuklarda boğmaca,
kızamık,çiçek gibi aşılardan sonra)yada çok ender olarak beyin iltihabı gibi durumlara neden olur.

AŞILAMA YAPILAMAYAN DURUMLARDA
Özellikle canlı aşı uygulamasının sakıncalı olduğu durumlar arasında ateş,ishal,genel bitkinlik,enfeksiyon hastalıkları,kalp hastalıkları,gebelik ve bebeğin erken doğmuş olması olabilir.
Kortizon tedavisi görenlere aşı uygulanmaz.Çünkü kortizon bağışıklık sistemini etkileştirerek aşının içindeki maddeye karşı vücudun antikor üretmesini önler.
Kötü huylu tümörü olan hastalara canlı aşı uygulaması yapılmaz.Kanserin etkisiyle baskılanan bağışıklık sistemi nedeniyle ölü aşı ya da anatoksin aşısı da yeterli antikor üretmediğinden yararlı olmaz.
Merkez sinir sistemi hastalığı bulunanlara boğmaca aşısı kesinlikle uygulanmaz.Bu hastalara zayıflatılmış canlı aşılar uygulanırken de çok dikkatli olunmalıdır.Sindirim sistemi hastalığı bulunanlara çocuk felci aşısı uygulanmamalıdır.Alerjik özellikleri olan kişilerde ise yumurta proteini içeren aşıların kullanılması sakıncalıdır.Antihistaminik türü ilaçların koruyuculuğu altında öbür aşılar dikkatli bir biçimde uygulanabilir.Böbrek ya da karaciğer hastalığı bulunanlara BCG aşısı uygulanmamalı,difteri ve tifo aşısı uygularken de çok dikkatli olunmalıdır.

AŞI ÇEŞİTLERİ

• ÇOCUK FELCİ AŞISI
Bu aşı ağız yoluyla doğrudan ya da çocuğun direnç göstermemesi için kesme şekere emdirilerek verilebilir.
Aşılama sonucu oluşan antikor düzeylerinde yıllar geçtikçe düşme eğilimi görülmekle birlikte,doğru ve yeterli dozlarda yapılmış aşılama yaşam boyu koruma sağlayabilir.
Sakıncalı durumlar: Bağışıklık sistemi baskılanmış,örneğin ışın tedavisi gören,kortizon ve kanser ilaçları alan kişilerde bağışıklık oluşturma tepkisi zayıfladığından aşı yapılmamalıdır.Aşının dölüt yada gebelik üzerinde olumsuz etkisini gösteren bir kanıt yoktur.Ama önlem olarak gebe kadınlara ve aşıdan sonraki üç ay içinde gebe kalmayı düşünenlere aşı uygulaması önerilmez.
• DİFTERİ AŞISI
Difteri günümüzde çok ender görülen bir hastalıktır.Ama hangi yaşta olursa olsun yaşamsal tehlike yaratır.Difteri aşısı boğmaca ve tetanos aşısıyla birlikte uygulanır.Bu aşılama işlemi on yılda bir uygulanır.
Tepki ve komplikasyonları:Bebeğe yapılan ilk aşı önemli bir tepkiye neden olmazken,erişkinlerde aşıya bağlı tepkiler sık görülür.Genellikle aşı yapılan yerde kızarıklık,şişlik ve ender durumlarda ateş görülebilir.Bu belirtiler 2-3 gün içinde kaybolur.
Sakıncalı durumlar:Difteri hastasıyla karşılaşan kişiler iki grup altında toplanabilir.Birin-ci durumda hastayla ilişkiye geçen kişi son difteri aşısını ya da yineleme dozunu en çok 5-6 yıl önce olmuştur.İkinci durumda ise kişi ya hiç aşılanmamıştır ya da son aşılamanın üzerinden uzun yıllar geçmiştir.Difteri aşısı akut dönemindeki ve henüz iyileşmemiş hastalarda,gebelik ve emzirme döneminde,egzama,kurdeşen gibi alerji kökenli deri hastalıklarında uygulanmamalıdır. Kesin olarak uygulanmaması gereken durumlar ise kötü huylu tümör gibi ağır kronik hastalıklar ile şeker hastalığıdır.
• TETANOS AŞISI
Tetanos ağır seyreden ve genellikle ölümle sonuçlanan bir enfeksiyon hastalığıdır.Kırsal kesimlerde de oldukça etkili biçimde sürdürülen zorunlu aşı uygulamasıyla denetim altına alınmıştır.Aşının bağışıklık yapıcı etkisi en az 5 yıl sürer.Bu yüzden yasalarla zorunlu kılınmasa da 5 yılda bir yinelenmelidir.Bu hastalık bazı meslek gruplarında da sıklıkla görülür:çiftçiler, çobanlar,hayvan yetiştiricileri,çöpçüler,toprak yol yapım,maden ,fabrika,sporcular, askerlik hizmetinde bulunanlar…vs
Tepki ve komplikasyonları: Ender olarak aşı yerinde kızarıklık,şişlik yapabilir.Ama bunlar birkaç gün içinde geçer.
• BOĞMACA AŞISI
Boğmaca çok kolay bulaşan,zatürreeye,havale nöbetlerine ve beyin işlevinde bozukluklara yol açabilen ağır bir enfeksiyon hastalığıdır.Hastalık en çok çocuklarda görülür ve belirtiler özellikle bu yaşlarda ağırdır.Boğmaca aşısı genellikle difteri ve tetanos aşısıyla birlikte uygulanır.
Tepki ve komplikasyonları:En yaygın komplikasyonları kızarıklık ve şişliktir.Boğmaca aşısına bağlı tepkilerin yaşla birlikte arttığı görülmektedir.
• KIZAMIK AŞISI
Yaygın bir çocukluk hastalığı olan kızamık,bazen çok tehlikeli boyutlara varıp kulak enfeksiyonuna,bronşit,zatürree gibi komplikasyonlara neden olabilir.Çocukların büyük bölümü kızamığa okul çağlarında yakalanır.Bu nedenle çocuğun henüz hastalığın bulaşabileceği topluluklara girmeden aşı olması gerekir. Günümüzde kızamık aşısı kızamıkçık ve kabakulak aşısıyla karma olarak uygulanmaktadır.
Tepki ve komplikasyonları: Aşılanan çocukların %6’sında aşıdan 6gün sonra görülen ateş,5-6 gün kadar sürebilir.Ender olarak kızamık döküntüleri görülebilir.
• KABAKULAK AŞISI
Kabakulak,okul çağındaki çocuklarda sık görülen bir enfeksiyon hastalığıdır.Genellikle tükürük bezlerini etkiler,ama başka organlarda da enfeksiyona yol açtığı olur.Aşı %90 oranında 10 yıl süreyle yeterli bağışıklık sağlar.Aşı tavuk embriyonundan üretilen kabakulak virüsü kültüründen elde edilir.Bu nedenle yumurtaya karşı alerjisi olduğu bilinenlere uygulanmamalıdır.
• KIZAMIKÇIK AŞISI
Kızamıkçık,çocukluk çağının en hafif geçen enfeksiyon hastalıklarından biridir.Genellikle hastalığın farkına bile varılmaz.Kızamıkçık virüsünün en büyük tehlikesi,gebelik döneminde geçirilen enfeksiyonlarda ortaya çıkar.
Yan etkiler ve komplikasyonları: Kızamıkçık aşısının yan etkileri genellikle hafif ve kısa sürelidir.Ama bazı durumlarda birkaç ay sürebilir.En sık görülen yan etkiler kurdeşen,çeşitli döküntüler,kırıklık,ateş ile boyun ve koltukaltı lenf bezlerinde şişmedir.Bazen erişkin kadınlarda 2-3 gün süren orta şiddetli eklem ağrıları görülebilir.
• HEPATİT AŞISI
Virüs kökenli hepatit tüm dünyada önemli bir sağlık sorunudur.Bugüne değin virüs hepatitine neden olan beşten çok virüs saptanmıştır.Bunlar A,B,C,D ve E tipleridir.
Nasıl yapılır?:Hepatit B aşısı,erişkinlere kolun dış yüzeyinden kas içine,bebeklerde kalçanın üst bölümüne uygulanır.Yeterli bağışıklık sağlamak için ilk dozdan sonraki birinci ve altıncı aylarda aşı yenilenmelidir.Bağışıklık en az 4-5 yıl sürer ve bu süre sonunda aşının yinelenmesi önerilir.
Yan etkiler ve komplikasyonları:En sık görülen yan etkiler aşı yerinde kızarıklık,kaşıntı ve şişliktir.Bunlar çok hafif seyreder ve genellikle birkaç gün içinde kendiliğinden kaybolur.Ender olarak ateş,bulantı ve yorgunluk görülebilir.Aşı hepatit B virüsüne karşı tam bir bağışıklık sağlar.
• VEREM AŞISI
Son yıllarda Türkiye’de görülme sıklığı önemli oranda yükselen verem,dünya ölçeğinde de yaygın bir enfeksiyon hastalığı olma özelliğini korumaktadır.
Nasıl yapılır?:Aşı deri içine verilerek uygulanır.Eskiden ağız yoluyla uygulanmış,ama bağışıklık oluşturacak kadar yüksek miktarda antikor oluşumu sağlamayan bu yöntemden vazgeçilmiştir.Verem aşısı çiçek aşısına benzer biçimde iğneyi deriye birkaç kez batırarak ya da deriyi çizerek uygulanabilir.Verem aşısı çok dikkatli yapılmalıdır.Deri altına değil kesinlikle deri içine uygulanmalıdır.En sık kullanılan bölge kolun dış yüzüdür.
Uygulama bölgesinde 3 hafta sonra birkaç milimetre çapında bir lezyon belirir.Oluşan küçük yara 2-3 ayda geride bir nedbe dokusu bırakarak iyileşir.
Etkisi:BCG aşısı bebekleri 5 yaşına değin %80-90 oranında korur.Bu koruma 10 yaşına değin %80’e erişkinlerde %50’ye düşer.Bazı durumlarda koruma tam değildir.Ama her durumda aşı hastalığın vücuda yayılmasını engeller.
Kimler aşılanır?:Yeni doğanlara ve tüberkülin testi negatif sonuç verenlere aşı uygulaması önerilirken,aşağıda risk gruplarında bulunanlara aşının uygulanması gerekir.
• Beş-on yaşlarında,hastalığın yaygın olduğu toplumsal ve ekonomik düzeyi düşük bölgelerde yaşayan ve tüberkülin test sonucu negatif olan kişilerde,
• Beş-on beş yaşlarında,aile bireylerinden birinde verem saptanan ya da önceden verem hastalığı geçirmiş ve tüberkülin testi negatif sonuç veren kişiler,
• Sanatoryumda görevli personelin çocukları içinde tüberkülin testi negatif çıkanlar,
• Sağlık kuruluşlarında çalışan ve tüberkülin testi negatif olan kişiler,
• Tüberkülin testi negatif çıkan tıp öğrencileri,tıp fakültesine kayıt sırasında,
• Tüberkülin testi negatif çıkan ve askerlik görevine başlayan kişiler.
Komplikasyonları:Verem aşısından sonra genel bir komplikasyon görülmemiştir.Aşı yanlışlıkla kişinin vereme yakalandığı bir dönemde uygulanırsa,hasatlığın kuluçka süresi kısalır,yerel lezyon hızla yayılır ve ateşle birlikte hastalığın tüm belirtileri ortaya çıkar.Yerel komplikasyonlar aşının uygulandığı bölgedeki lenf bezlerinin büyümesidir.Şişlik 1-2 ayda kaybolur.
• ÇİÇEK AŞISI
Dünya Sağlık Örgütü’nün 8 Mayıs 1980’deki 33.toplantısında çiçek hastalığının bütün dün yada ortadan kalktığı açıklanmıştır.Elde edilen başarı,bütün dünyada yürütülen çiçek aşısı kampanyalarına bağlıdır.Türkiye’de de zorunlu olarak yapılan çiçek aşısı,Dünya Sağlık Örgütü’nün açıklamaları doğrultusunda uygulamadan kaldırılmıştır.

ÖNLEMEK İÇİN NE YAPILABİLİR?
• Soğuk algınlığı ya da diğer birçok viral enfeksiyonda antibiyotik kullanmayın. Doktorunuz viral enfeksiyon olduğunu ve antibiyotik gerekmediğini söylediğinde, antibiyotik kullanmakta ısrar etmeyin.
• Antibiyotik gerektiğinde, reçetede belirtildiği gibi kullanın ve kendinizi daha iyi hissetseniz de antibiyotik bitmeden tedaviyi kesmeyin.
• Doktora danışmadan antibiyotik almayın. Başkalarına reçetelenen ya da herhangi bir hastalıktan arta kalan antibiyotiği kullanmayın. Antibiyotikleri daha sonra kullanmak üzere saklamayın.
• Antibiyotik kullandığınız günler antibiyotiğin gücü, görülen yan etkileri ve belirtileri geçirmedeki etkililiğine ilişkin bilgileri içeren bir günlük tutun. Bu günlüğü, antibiyotik kullanmanız istendiğinde incelemesi için doktorunuza verin. Antibiyotik öykünüz, doktorunuza hangi antibiyotiği reçetelemesi gerektiği konusunda yardımcı olabilir.

Enfeksiyon hastalıklarında antibiyotiklere karşı rezistans görülmesi:
1. Bakterilere etkin olan maddeyi inaktive eden veya parçalayan enzimlerin oluşumu,
2. Aktif taşıma mekanizmasındaki bir blokaj veya membran perneabilitesindeki değişiklikler,
3. Antagonist sentezin artması,
4. Bakterinin metabolizmasındaki değişiklikler başta gelen faktörlerdir. Bakterilerde belirli bir antibiyotiğe karşı olan direnç, kimyasal yapı benzerliği ve etki mekanizması eşit bulunan başka antibiyotiklere karşı da oluşur.

Birinci aşamada, civcivler kuluçkadan çıktığı gün alındı. Civcivler beş hafta süreyle aflatoksin B1 kalıntısı içermeyen yemle beslendi. Bu sürenin sonunda piliçler 10 adet kontrol ve 20 adet deneme olmak üzere iki gruba ayrıldı. Kontrol gurubuna herhangi bir uygulama yapılmayarak normal yemle beslendi. Deneme grubuna ise 1 mg/kg canlı ağırlık dozunda 3H-aflatoksin B1 sondayla kursağa verildi ve normal yemle beslenmelerine devam edildi. Kimyasal madde uygulanmasından 12 saat sonra tüm piliçler kesildi. Kontrol ve deneme grubu piliçlerden karaciğer dokuları alındı ve analiz edilene kadar derin dondurucuda bekletildi. Piliç karaciğer dokularındaki serbest ve bağlı kalıntı miktarlarının ölçümleri sıvı sintilasyon sayacı ile yapıldı.

İkinci aşamada, sıçanlar iki aylık olarak alındı. Çalışma ortamına uyum sağlamaları amacıyla beş gün aflatoksin B1 kalıntısı içermeyen sıçan yemi ile beslendiler. Daha sonra 7 adet kontrol (Grup 1), 21 adet bağlı halde 3H-aflatoksin B1 kalıntısı verilen grup (Grup 2) ve 21 adet de serbest halde 3H-aflatoksin B1 kalıntısı verilen grup (Grup 3) olmak üzere gruplara ayrıldılar. Kontrol grubu normal sıçan yemi ile beslendi. İkinci gruba 150 ng/100 g canlı ağırlık dozunda bağlı 3H-aflatoksin B1 kalıntısı, üçüncü gruba ise 200 ng/100 g canlı ağırlık dozunda serbest 3H-aflatoksin B1 kalıntısı yeme karıştırılarak pelet şeklinde tek seferde verildi. Deneme grubu sıçanlar verilen yemleri tek öğünde tüketebilmeleri için bir gün aç bırakıldılar. Uygulamayı takiben 12 saat sonra kontrol grubunun tümü, 2. ve 3. gruptun ise 7’şer adet, 24. ve 48. saatlerde de deneme gruplarından 7’şer adet kesildiler. Tüm sıçanlardan karaciğer ve kas dokuları alınarak analiz yapılıncaya kadar derin dondurucuda bekletildi. Sıçan karaciğer ve kas dokularında, serbest ve bağlı kalıntı analizleri sıvı sintilasyon sayacıyla yapıldı.

Piliç deneme grubu karaciğer dokusunda 12. saatte serbest aflatoksin B1 kalıntısı 39,302,32 ng/g ve bağlı aflatoksin B1 kalıntısı 146,709,94 ng/g (100,176,80 pmol/mg DNA) düzeyinde bulundu.

Bağlı halde aflatoksin B1 kalıntısı verilen gruptaki sıçanların karaciğer ve kas dokularında gerek serbest ve gerekse bağlı kalıntı tespit edilemedi.

Serbest halde aflatoksin B1 kalıntısı verilen gruptaki sıçanların karaciğer ve kas dokularında serbest kalıntı miktarı sırasıyla (12., 24. ve 48. saatlerde) 0,520,04; 0,350,02; 0,110,02; 0,200,02; 0,130,01; 0,060,01 ng/g doku olarak ölçüldü. Yine aynı gruptaki sıçanların karaciğer ve kas dokularında bağlı kalıntı miktarı ise sırasıyla 2,010,13; 1,730,09; 1,110,04; 0,460,03; 0,390,03; 0,280,03 ng/g (1,400,12; 1,190,08; 0,800,04; 0,840,07; 0,690,07; 0,490,06 pmol/mg DNA) düzeyinde bulunmuştur. Gerek karaciğer ve gerekse kas dokularından elde edilen bulgularda, bağlı aflatoksin B1 kalıntısının serbest olana göre daha yüksek düzeyde şekillendiği, bununla birlikte her iki kalıntının da geçen zamana paralel olarak azalma kaydettiği görüldü. Bu azalmanın istatistik açıdan önemli olduğu bulundu (P<0,05).

Çalışma sonunda, piliç karaciğer dokusunda bağlı halde bulunan aflatoksin B1 kalıntısının ratlarda herhangi bir etkisinin olmadığı, serbest kalıntının ise piliçlere benzer şekilde, ratlarda hem bağlı hem de serbest kalıntıya yol açabileceği ortaya konulmuştur. Bu sonuca bağlı olarak aflatoksin B1’in hedef canlıdakine benzer etkisinin ikincil türlerde de meydana gelebileceği ortaya konulmuştur.

Anahtar Sözcükler: Aflatoksin B1, serbest kalıntı, bağlı kalıntı, piliç, rat.

Antepfıstığı kalp riskini azaltıyor

Antepfıstığının kandaki kolestrol düzeyini düşürerek, kroner kalp hastalığı riskini azalttığı bildirildi.10 Kasım- 100 gram antepfıstığının vücudun günlük protein, vitamin B1 ve fosfor ihtiyacının yüzde 35′ini sağladığı, yağ oranının düşük olduğu belirtildi. Ayrıca içinde kolesterol bulunmayan antepfıstığının, ince bağırsakta glikoz emilimini azaltarak, kan şekerinin yükselmesini önlediği, iran fıstığı gibi kanserojen madde olan aflatoksin içermediği kaydedildi.

Antepfıstığı Araştırma Enstitüsü (AAE) Müdürü Yrd. Doç. Dr. Hüseyin Tekin, antepfıstığının insan sağlığı ve beslenmesine önemli katkılar sağlayan bir ürün olduğunu, günde 10-12 adet yenilmesi halinde vücudun günlük yağ ihtiyacının karşılanabileceğini söyledi. Antepfıstığının 100 gramının, vücudun günlük protein, vitamin B1 ve fosfor ihtiyacının yüzde 35′ini karşıladığını ifade eden Yrd. Doç. Dr. Tekin, “Antepfıstığında kolestrol yok. Kandaki kolestrol düzeyini düşürür, kroner kalp hastalığının riskini azaltır” dedi.

Üstünlükleri: Antepfıstığının sığır etine göre protein yönünden 2, fosfor yönünden 4 kat daha üstün olduğunu kaydeden Yrd. Doç. Dr. Tekin, “Vitamin E, B ve C kompleksince zengin olan antepfıstığı şeker hastalığında kullanılabilir. 100 gram antepfıstığında 4 gram posa bulunur. Posa miktarı yönünden pirinç, patates ve buğdaydan daha üstündür” diye konuştu.

İnce bağırsakta glikoz emilimini azaltan ve kan şekerinin yükselmesini önleyen antepfıstığının yapısındaki lipidlerin çoğunluğunun monounsature yağ asiti içerdiğinden kan şekerini yükseltme yönünden buğdaydan daha az riske sahip olduğunu anlatan Yrd. Doç. Dr. Tekin, şöyle devam etti:

“Antepfıstığı, İran fıstığı gibi kanserojen madde olan aflatoksin içermiyor. Bölgedeki kuru ve sıcak hava nedeniyle antepfıstığı aflatoksin riski taşımıyor. ABD’de satışa sunulan fıstık ambalajları üzerine büyük harflerle (High, Low ve No) yazıyor. Yani, (Yüksek protein ve besin elementleri, düşük doymuş yağ asiti, kolestrol yok). ABD’lilerin böylesine tanıtım ve reklamla tanıttığı bu ürünün gen merkeziyiz.”

Antepfıstığının bileşimine de değinen Yrd. Doç. Dr. Tekin, sözlerini şöyle tamamladı: “100 gram antepfıstığı 594 kalori, 20,8 gram protein, 51.6 gram yağ, 16.4 gram karbonhidrat ve 0 kolestrol içeriyor, 158 miligram magnezyum, bin 20 miligram potasyum, 136 miligram kalsiyum, 500 miligram fosfor ve 7,3 miligram demir bulunuyor. 100 gramında vitamin olarak 5,2 miligram E, 7 miligram C, 0,62 miligram B1, 0,20 miligram B2 ve 1.45 miligram nicotinamide bulunan antepfıstığının daha çok tüketilmesi için kullanım alanının genişletilmesi gerekir.”

Bunların dışında mikroküreleri manyetik partiküller ile yüklemek de dolaşım
sistemine verdikten sonra vücut dışından yönlendirerek istenilen bölgeye hedeflemeyi mümkün kılmaktadır.
Bu sistemlerin bilimsel araştırmalarda çoğunlukla uygulandıkları alanlar
şunlardır:
 Kanser kemoterapisi
 Kardiyovasküler uygulamalar
 İnsülin ve diğer peptid/protein salım sistemleri
 Kontraseptif uygulama(özellikle hormon salımı)
 Enfeksiyonların tedavisi
• Antiviral ajanlar
• Antibiyotikler
• Antifungal ajanlar
• Antiparaziter ajanlar
 Bağışıklık kazandırma

MİKROKÜRELERİ HAZIRLAMA YÖNTEMLERİ

Mikrokürelerin(manyetik olmayan) hazırlanmasında pek çok farklı maddenin
Kullanıldığı çeşitli teknikler vardır:
1. Çözücü buharlaştırma yöntemi
2. Protein jelleştirme yöntemleri
a) ısı ile denatürasyon
b) kimyasal yolla çapraz bağ oluşturulması
c) desolvasyon
3. Emülsiyon polimerizasyonu yöntemleri
a) Epiklohidrin ile çapraz bağ oluşturulmuş nişasta mikroküreleri
b) Çapraz bağlı poliakril mikroküreler.

GENEL BİLGİLER

Bu çalışmada çeşitli şekillerde hazırlanan mikroküreler incelenmiş ve hangi etken madde ve polimer ile hazırlandıkları gözden geçirilip, bunlarla ilgili çeşitli grafik, şema ve fotoğraflar verilmiştir. Bu yapılan derlemenin amacı mikroküreler hakkında genel bir bilgi verilmesi ve yapılan bazı çalışmaların incelenmesidir.

W. IWADA ve arkadaşları(1)(Kyoto Üniversitesi Biyomateryal ve Tıbbi Polimer Araştırma Merkezi) tarafından kasım 1989 tarihinde yayımlanan ve hidrofilik ilaçlar içeren Laktik asit oligomer mikroküreleri ile ilgili araştırmalarında, hidrofilik ilaçlar içeren biyolojik olarak parçalanabilir laktik asit oligomer mikrokürelerinin hazırlanışı için yeni bir metot geliştirilmiştir. Mikroküreler Y/Y emülsiyonlarından buharlaştırma ile çözücünün uçurulması vasıtasıyla elde edildi. Dispers faz için kullanılan çözücü asetonitrildi. Doksorubisin HCl (ADR) ve insülin 80%’den 90%’a yüksek tutulma yeterliliği ile mikroküreler içinde başarılı bir şekilde hapsedildi ve salınım profiline önemli bir ani etki eşlik etmedi. İlaçların mikrokürelerden salınım oranları büyük ölçüde ilaçların başlangıç yükleri ve laktik asit oligomerlerinin moleküler ağırlığı tarafından etkilendi. İnsülinle yapılan invitro çalışmalarda serbest bırakılan oranlar 5 ile 7 günden sonra oldukça düşüktü ve bu değer birinci günün sonundaki serbest bırakılma oranının 20%’si kadardı(Şekil-1).

Figure 1-a: Effects of the molecular weight of L-lactic acid oligomer on the release profiles of ADR loaded from ADR-loaded L-lactic acid oligomer microspheres (indicated as average of three measurements; drug loading= 2%).

Figure 1-b: Effects of the molecular weight of the L-lactic acid oligomer on the release profiles of insulin from insulin-loaded L-lactic acid oligomer microspheres (indicated as average of three measurements; insulin looading= 10%).

Toshinobu SEKI ve arkadaşları(2) 1989 yılında yayımlanan araştırmalarında Poly-L-Laktik asit mikrokürelerinden 5-floro-2`-deoksiuridin’in 3`,5`-Diester önilaçlarının kontrollü salınımını incelediklerini bildirdiler.
5`-floro-2`-deoksiuridin(fud R) içeren Poly-L-Laktik asit (MW 6000) mikroküreleri veya FudR’nin 4 önilaç esterleri hazırlandı ve invitro salınıverme kinetikleri konusunda araştırıldı. Lipofilik önilaçların PLA-MS’ye katılım yeterliliği FudR’den veya hidrofilik önilaçlardan daha yüksekti. Lipofilik FudR önilaçlarının PLA-MS’den salınıverilmeleri FudR’nin PLA-MS’den salıverilmesine kıyasla sürekliydi. FudR önilaçlarının salıverilme kinetikleri, salıverilme aşamasının erken dönemlerinde Higuchi, Baker ve Lansdale modeline uygun gözükür. Başlangıç ilaç yükü azaltılırken, PLA-MS’den divaleril-FudR’nin salıverilmesinin Baker ve Lansdale alanlarının eğimi azaldı. FudR önilaçlarının aynı önilaç içerikli PLA-MS’den salıverilme oranlarının sırası, önilaçların su çözünürlüğü oranıyla aynıydı. Bu sonuçlar gösterir ki, ester önilaçları PLA-MS’den, su dolu kapiller veya birçok porun baştan başa yayılmasından çok PLA matrisinin baştan başa yayılmasıyla salıverilebilir.

Figure 3: Cumulative amount of C5-FudR released from PLA-MS

Ichiro YAMAKAWA ve arkadaşları(3), ekim 1991’de, suda yağ çözücü buharlaşması ile oluşmuş poli(dl-laktik asit) mikroküreleri içeren nörotensin analoğu’nun hazırlanışı il ilgili bir rapor yayımladılar.
Bu rapor nörotensin aktiviteleri bir hekzapeptid olan NA içeren enjektabl mikrokürelerin hazırlanmalarını anlatır. NA, hidrofilik ilaç, yeni suda yağ çözücü buharlaştırma metodu ile hazırlanmış poli(dl-laktik asit) mikroküreleri içinde başarı ile tutuldu. Hazırlama metodu NA bölünmesinin polimerin hızlı faz ve yağlı faza ayrılması konusunda araştırıldı. Başarılı bir tutulma aşağıdaki durumlarda elde edildi:
1) Alkali su fazı
2) Yağlı faza yağ asidi tuzunun eklenmesi
3) Yağlı faza su ile karışabilir biz çözücü katımı.
Bu şartlar altında NA tamamen 3’den büyük poli(dl-laktik asit):NA molar oranlarında mikroküreler içinde tutuldu.

Ichiro YAMAKAWA ve arkadaşları(4), yayımlanan araştırmalarında yeni suda yağ çözücü buharlaştırma metodu ila hazırlanan nörotensin analoğu içeren poli(dl-laktik asit) mikroküreleri’nin in vitro ve invivo salınımını incelediler.
Nörotensin analoğu içeren [NA;H(CH3)-Arg-Lys-Pro-Trp-tert-Lev-Lev-Oet.3Hcl]PLA mikroküreleri yeni su içinde yağ(Y/S) çözücü buharlaştırma metodu ile hazırlandı ve salıverilme davranışları invitro olarak değerlendirildi. Yüklü NA’nın yaklaşık 20%’si başlangıçta salıverildi ve moleküler ağırlığı 2000(PLA2000) olan PLA ile hazırlanmış mikrokürelerden bir sonraki salıverilme 1 ay sürdü. PLA4000 ve PLA6000 mikrokürelerinden daha küçük ilk salınım bulundu fakat ilacın salınmadığı 2-3 haftalık gecikme zamanı PLA4000 ve PLA6000 mikroküreleri ile gözlendi. Nispeten hidrofilik monogliseritlerin eklenmesi, gecikme zamanını azalttı ve NA’nın tamamen sabit salınımı başarıldı. NA’nın PLA2000 mikrokürelerinde farmakokinetik hareketi sıçanlarda çalışıldı. Subkütan enjeksiyondan sonra ilaç salınımı 1 ay yalancı düzensiz kinetik(pseudo-zero-order kinetics) sergiledi. İlacın mikrokürelerden başlangıç salınımı, NA di-ester formunun plazma seviyelerinde keskin bir düşüşle gösterildi ve takip eden düzenli-durum seviyeleri, sabit infüzyon kinetiklerinin analizinden elde edilen tahmin edilmiş seviyelerle iyi uyuştu.

J. E. EYLES ve arkadaşları şubat 1997’de, oral dağıtım ve poli(laktik asit) mikrokürelerinin akıbeti-farelerde enkapsüle interferon başlıklı bir makale yayınladılar.
Partiküle materyalin absorbe edilebildiğini ve bundan dolayı Gİ yolaktan sistemik olarak saçılabildiğini öne süren önceki buluşların ışığında, eriyebilir ve mikroküre enkapsülü radyoişaretli interferon-’nın distrübüsyonu ve oral alınımını araştırdılar.
Enkapsülsüz interferon-’nın eşit dozlarını alan kontrol grubuna kıyasla çok az yüklü(0,01% S/S interferon) mikroküreler için radyoaktivitenin oldukça farklı distrübüsyonu oral uygulamadan sonra invivo olarak 15 ve 240 dakika gözlemlendi. Tiroid bezi aktivitesi, kontrol hayvanlarında, çok az miktarda mikroenkapsüllü interferon- alan kemiricilerde ortaya çıkarılan miktarda önemli miktarda(öldürecek kadar) yüksekti (P 0,05). Daha yüksek interferon yüklü poli(L-Laktid) için iki deneysel grup arasındaki fark daha az önemliydi (0,97% S/S interferon-). İnvitro kuluçka sırasında, çok az yüklü partiküller, 0,97% S/S yüklü mikrokürelere kıyasla önemli derecede daha düşük interferon- oranı açığa çıkardılar.
Çok az miktarda enkapsülsüz ve mikroenkapsüllü interferon- oral olarak tedavi edilen farelerden alınan biyo-distrübüsyon verisi, araştırmacıları “proteinlerin mikroenkapsüllenmesi, muhtemelen post-absorbsiyon farmakokinetik parametreleri ile beraber oral alınımını belirgin şekilde etkiler” gibi kesin olmayan bir sonuca ulaştırdı.

Ann L. DAUGHERTY ve arkadaşları(6), şubat 1997’de aşılanmış polilaktik-ko-glikolik asit mikrokürelerinine doku cevabının farmakolojik hafiflemesi üzerine bir makale yayımladılar.
Protein terapötiklerinin devamlı dağıtımı için umut verici salınım sistemi olarak polilaktik mikroküreler tanımlanmıştır. Mikroküreleri (30-50) ya PLA monomerleri, 12-karbon uç grupları içeren PLGA monomerleri(bloke PLGA, B-PLGA) veya modifiye edilmiş polilaktik-ko-glikolik asit monomerlerinden(bloke olmamış PLGA, UB-PLGA) hazırladılar, ve bunları sıçanların kürek kemiği arası bölgesine subkütan olarak enjekte ettiler.
Çeşitli zamanlarda denetlenen polimerlere 30 ün boyunca hücresel ve fibrotik cevaplarda göze çarpan farklılıklar gözlemlendi. Rekombinant insan insülin benzeri büyüme faktörü-I’in B-PLGA ve UB-PLGA mikroküreleri ile sırasıyla 14,8% ve 15,5% oranlarında birleştirilmesi, dokunun bu polimere cevabını değiştirmedi. Böyle bir manipülasyonun mümkün olduğunu gösteren doku cevabıyla ilgili hücresel ve fibrotik olayları farmakolojik olarak modifiye etmek için çeşitli ajanların infüzyonu tasarlandı. Aynı zamanda sonuçlarımız PLA, B-PLGA ve UB-PLGA’nın mevcut fiziksel ve kimyasal özelliklerinin doku cevabının biyolojik görüşlerini bir dereceye kadar yönettiğini fakat farmakolojik müdahale sırasında bu doku cevabı olaylarının hafiflemesi ihtimaline yol açtığını gösterdi.

Figure 5: Temporal nature of cellular and fibrotic events associated with the tissue response. The Y-axis depicts relative intensity or magnitude of the various cell types or tissue events associated with the tissue response. Sequence of each tissue responce-associated event can take place over a time-span lasting from days to weeks. The figure was modified from Anderson.

Patrick B. O’DONNELL ve James W. McGINITY(7), haziran 1997’de, tiyoridazin HCl içeren biyolojik olarak parçalanabilir mikrokürelerin özellikleri ve stabilitesi üzerinde işlem metodu etkisini inceledikleri çalışmaları anlatan bir makale yayımladılar.
Bu çalışmalarda, tiyoridazin HCl içeren PLGA’nın biyolojik olarak parçalanabilir mikrokürelerini 4 emülsiyon-çözücü buharlaştırma metodu ile üretildi: Y/Y emülsiyon metodu, S/Y/S çoklu emülsiyon metodu ve S/Y/Y/Y çoklu emülsiyon metodu, jel nüfuz kromotografisi, polimerin işlemden önce ve sonra moleküler ağırlığını saptamak için kullanılmıştır. Meydana gelen mikroküreler ya 40oC fırında kuluçkaya bırakıldı ya da 20oC odada depolandı. Polimerin moleküler ağırlığındaki değişmeler, zamana bağlı olarak denetlendi. Polimerin erken parçalanması, Y/S konvansiyonel çözücü buharlaştırma metodu ile üretilen mikrokürelerde belliydi. PLGA’nın hidrolizini katalize eden tiyoridazin HCl, Y/S mikrokürelerinin normale döndürülmüş mikroküreler ağırlık distrübüsyon alanlarında belliydi. Tiyoridazin HCl’nin, potentiometrik dispersiyon ile üretilmiş çok fazlı mikrokürelerden invitro salınımı, aynı polimerden hazırlanmış konvansiyonel mikrokürelerden ilaç salınımı ile karşılaştırıldı. S/Y/Y/Y tipinin çok fazlı mikrokürelerinden tiyoridazin HCl salınımı ilaç salınımının başlangıç safhası sırasında difüzyon ile meydana gelmiştir.

F. GABOR ve arkadaşları(8), ketoprofen-poli(D,L-laktik-ko-glikolik asit) mikrokürelerinde imal parametrelerinin ve polimer tipinin salınım karakteristiklerine etkisi konusunda inceleme yaptılar, ve aralık 1997’de incelemeleri ile ilgili bir makale yayımladılar.
Çözücü buharlaştırma metodu ila hazırlanmış biyolojik olarak parçalanabilen ve biyo-uyumlu PLGA mikroküreleri içeren ketoprofen’in ilaç yükü ve hacmi üzerine, imal edilen parametrelerin etkileri araştırıldı. Her iki boş ve ilaç yüklü mikroküreler için, organik fazın hareketlenen oranı veya hacminin arttırılması ile sınırlı hacimde, distrübüsyonlu daha küçük mikroküreler elde edildi. Arttırmak için, organik fazın artan hacmi ve sulu fazın azalan pH’ı ile birlikte ketoprofen’in katılımı bulundu. Fakat kullanılan PLGA’nın mevcut viskozitesinden ve asiditesinden bağımsızdı. Mikrokürelerden ketoprofen’in bifazik salıverilme profili, hacme ve ilaç yüküne olduğu gibi, PLGA’nın tipine bağlıydı. İki parametre imal aşaması ile kontrol edildi. İlk ani etki, mikrokürelerin hazırlanmaları sırasında ketoprofen’in azaltılmış sürekli dağıtımı, matrisin mevcut viskozitesine bağlı olan gecikmiş salınım fazı oranı, hacim, yük ve pH ile ilgiliydi. Böylece imal parametrelerinin ve PLGA tipinin seçimi ile; oral uygulama ve GI yan etkiler arasındaki zaman aralıklarının mümkün olan azaltılması ile terapi sağlayan, ketoprofen’in uzatılmış salınımı için kontrollü ilaç dağıtım sistemini dizayn etmek mümkündür.

M. IWATA ve arkadaşları(9), sulu ve susuz çözücü uçurma metodu ile hazırlanan suda çözünür maddeler içeren poly(D,L-laktik-ko-glikolik asit) çok fazlı mikrokürelerin partikül büyüklüğü ve yükleme yeterliliği hakkında incelemeler yapmışlar. Bu incelemelerde PLGA çok fazlı mikroküreler, çoklu emülsiyon çözücü buharlaştırma metodu ile, buharlaşma aracı olan polimer çözücü ve mineral yağ olarak asetonitril kullanarak hazırlandı. Hazırlama işlemi, suda çözünür model ilaç maddeleri kullanılmış olan parlak mavinin(brilliant blue), ağır serum albümin(BSA) ve tümör nekroz faktör-α(TNF- α)’nın yükleme kapasitesini artırmak ve partikül büyüklüğünü azaltmak için bugünkü çalışmalarda daha fazla geliştirildi. Buharlaşma aracında 1% S/S seviyesinde sunulan sorbitan seski-oleat(SO-15EX), yağ içinde katı(K/Y) süspansiyonunu ana faz olarak içeren mikrokürelerde aglomerasyonu önledi. Bu K/Y süspansiyon çekirdeği, S/Y emülsiyonuna göre proteinlere önemli derecede daha yüksek yükleme yeterliliği sağladı. S/Y emülsiyon sistemi protein yüklü mikrokürelerin aglomerasyonu ile sonuçlandı ve yükleme yeterliliği önemli derecede azaldı. Parlak mavi, model bileşik olarak dahil edildiğinde, çekirdek tipi yükleme yeterliliklerini etkilemedi. Daha önce bildirilen hafif mineral yağa tercihen ağır mineral yağ, dispers katılaşmamış mikroküreleri stabilize etmek için kullanıldı. K/Y emülsiyon çekirdeği kullanan ve TNF- α dispersiyonu içeren susuz emülsiyon sistemi aktivite kaybı olmaksızın proteinin enkapsüllenmesini sağladı. S/Y emülsiyon sistemine alternatif olarak uygun bir yaklaşım olduğu sonucuna varıldı(şekil 1).

(A) Anhydrous system

(B) Hydrous system

Figure 1. Particle size distributions of multiphase microspheres prepared by the anhydrous(A) and by the hydrous(B) solvent evoporation techniques, in light mineral oil containing various amount of dispersing agent (SO-15EX). Agglomeration was observed under optical microscope.

L. RAMIREZ ve arkadaşları(10), mayıs 1998’de yayımladıkları makalede, tetrakain HCl içeren biyolojik olarak parçalanabilir poli(DL-laktik-ko-glikolik asit) mikrokürelerinde invitro salınım üzerine çalışmalar yaptıklarını bildirdiler.
Bu çalışmalar sonucunda, tetrakain kullanımının, kısa süreli etkisinden dolayı trigeminal nevraljinin sebep olduğu kolay kontrol edilemeyen acıda, etkili bir tedavi ile sonuçlanmadığını bildirdiler. Sürekli salınım sisteminin uygulama alanlarında ilacın kontrollü dağıtımı artarda uygulamalardan kaçınacaktır. Tetrakain HCl, poli(DL-laktik-ko-glikolik asit)(PLGA) 50:50 kullanarak Y/Y emülsiyonlarından çözücü buharlaştırması temeline dayanan bir teknikle enkapsüle edilmiştir. Mikroküreler 3 fraksiyona ayrılmıştır; 106-212, 212-300, 300-425 m’dir. Mikrokürelere ilaç yüklenmesine, imal metotlarının iki değişkeninin etkileri(emülsiyonun iç faz hacmi ve dış faza eklenen sürfaktan hacmi), mikrokürelerin SEM karakterizasyonu ve erime profilleri değerlendirildi. Tetrakain HCl içeren mikroküreler(94%’e kadar kuramsal bahsedilen) invitro olacak ilacı 35 gün boyunca salıvermiştir. Tetrakain HCl, “zero-order-kinetics”e göre, 5. günden salınım denemesinin sonuna kadar dağıtılmıştır. İlaç salınımının oranı başlıca düzensiz fazın viskozitesine ve mikropartiküllerin hacmine bağlı olmuştur. 212-300 m sınırları içinde, mikropartiküllerin hemen hemen 80%’i olan en yüksek volümde sürfaktan kullanırken mikroküre hacmi daha homojen olmuştur.

J. T. GARCIA ve arkadaşları(11), mayıs 1998’de yayımladıkları makalede, poli(etilenglikol) deriveleri ile poli(DL-laktid-ko-glikolit)’in biyolojik olarak parçalanabilen mikrokürelerin karşılaştırmalı enerji kaybı üzerine çalışmalar yaptıklarını bildirdiler.
Poli(DL-laktid-ko-glikolit)(PLGA) ve poli(etilenglikol)(PEG)’ün biyolojik olarak parçalanabilen polimerleri son birkaç yıldır ilaçların salınımının kontrolünde kullanılmaya başlandı. PEG birimlerinin katılımı, yarı ömrü yükselmiş mikropartiküller üretir. PEG’ün metoksilasyonu mikropartiküllerin polimerizasyon reaksiyonunun kontrolüne reaktif terminallerden birinin bloke olması ile izin verir. Burada çalışılması gereken önemli görüş, bu polimerlerin degradasyonudur. objektif görüş, PLGA ve PLGA-PEG yapımı mikrokürelerin degradasyonunun karşılaştırılmasında(aynı zamanda metoksilli PEG türevleri ile) odaklandı. Mikrokürelerin degradasyonu ile 37oC ‘de nötr pH’ta çalışıldı. Örnekler; polimerin distribüsyon hacmine, ortalama çapına, moleküler ağırlığı ve yapısal bileşimine karar vermek için, farklı zamanlarda alındı. Moleküler ağırlıktaki en hızlı düşüş, PLGA mikroküreleri örneğinde gözlemlenir. PLGA-PEG mikroküreleri şişme işleminden dolayı önemli bir hacim yükselmesi gösterir(24,5’dan 90 m’ye kadar). Tg değerlerindeki herhangi bir farkedilebilir değişiklik, deneme boyunca gözlemlendi(30 gün).

MİKROKÜRELER

DERLEYEN : Seda KURT

DANIŞMAN : Prof. Dr. Gökhan ERTAN

Ege Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi
Farmasötik Teknoloji Bölümü

KAYNAKLAR

1) W. IWADA, S. H. HYON and Y. IKADA: Journal of pharmaceutical sciences 919 vol. 79, no:10 1990
2) Toshinobu SEKI, Takeo KAWAGUCHI, Hirotaka ENDOH, Kozo ISHIKAWA, Kazuhiko JUNI and Masahıro NAKANO: Journal of pharmaceutical sciences 985 vol. 79, no:11 1990
3) Ichiro YAMAKAWA, Yuki TSUSHIMA, Ryoichi MACHIDA and Sumio WATANABE: Journal of pharmaceutical sciences 1899 vol. 81, no:9 1992
4) Ichiro YAMAKAWA, Yuki TSUSHIMA, Ryoichi MACHIA and Sumio WATANABE: Journal of pharmaceutical sciences 808-811 vol. 81, no:8 1992
5) J. E. EYLES, H. O. ALPAR, B. R. CONWAY and M. KESWICK: Journal of pharmaceutical sciences 669-674, 1997
6) Ann L. DAUGHERTY, Jeffrey L. CLELAND, Eileen M. DUENOS, Randall J. MRSNY: European Journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 44(1637) 89-102, 1997
7) Patrick B. O`DONNELL, James W. McGINITY: European Journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 45(1998), 83-94
F. GABOR, B. ERTLI, M. WIRTH and R. MALLINGER: Journal of Microencapsulation, 1999, vol.16, no:1, 1-12
9) M. IWATA, Y. NAKAMURA and J. W. McGINITY: Journal of Microencapsulation, 1999, vol.16, no:1, 49-58
10) L. RAMIREZ, P. PASTORIZA and R. HERRERO-VANRELL: Journal of Microencapsulation, 1999, vol.16, no:1, 105-115
11) J. T. GARCIA, J. B. FARINA, O. MUNGUIA and M. LLABRES: Journal of Microencapsulation, 1999, vol.16, no:1, 83-94

İlaç, bir polimere ya da bir lipide (yağa) bağlandığı ya da kapsül şekline getirildiğinde, ilaç güvenliği ve ilacın istenilen etkinliği sağlayabilme yeteneği büyük oranda arttırılabilir ve yeni tedaviler mümkün olur.

Kontrollü ilaç salımının yararları şunlardır: 1) tedavi edici oranda ilaç düzeyinin sürekli korunması, 2) salımın belirli hücre tipi ya da dokuya hedeflenebilmesi nedeniyle zararlı etkilerin azaltılması, 3) gerek duyulan ilaç miktarının azaltılabilmesi, 4) önerilen ilaç rejimine hastanın uyumunu geliştirecek şekilde dozaj miktarının azaltılabilmesi, 5) kısa yarılanma ömrüne sahip ilaçlar (örneğin proteinler ve peptid ilaçlar) için ilaç yönetiminin kolaylaştırılması. Ancak, yine de bu tür sistemler geliştirilirken aşağıdaki noktalar gözönünde bulundurulmalıdır.: ilacı taşıyan (salan) malzemelerin ya da bozunma ürünlerinin toksisitesi ya da hızlı ilaç salımı gibi diğer güvenlik hususları, sistemin kendisinden ya da vücuda yerleşiminden kaynaklanan rahatsızlık, ilaç taşıyıcı malzemeler ya da üretim süreci nedeniyle sistem maliyetinin artışı.

İlaç alımının ardından kandaki ilaç düzeyinin değişimi.

Son yıllarda kontrollü salım sistemlerinin büyük bir hızla gelişimi, yalnızca sundukları avantajlara bağlanmamalıdır. Yeni bir ilacın geliştirilmesi ve patentinin alınması 10 yıldan daha uzun süren araştırma ve geliştirme faaliyetlerini gererktirir. Bu nedenle, ilaç firmaları araştırmalarını, yeni ilaç geliştirmek yerine, var olan ilaçların kullanım ömrünü ve etkinliğini uzatmaya yöneltirler. Bunun için de kontrollu salım formulasyonları geliştirmektedirler. Bu alanda üretilen ilk ticari ürün, Spansules® olarak adlandırılmıştır. 1950’li yılların başında geliştirilen bu ürün oral yolla alınan ilaçlarn etki süresini uzatmak için tasarlanmış olup çözünebilen kaplama materyaline sahip küçük kürelerden oluşuyor. Çeşitli kalınlıklarda kaplamalar kullanılarak ilacın çözünme süresi değiştirilebiliyor. Böyle formulasyonlar “geciktirilmiş salım ürünleri” olarak adlandırılıyorlar.

İlaçların polimer ya da lipid sistemlerinden salımı için dört genel mekanizma bulunuyor: 1) ilaçların sistemden difüzyonu, 2) bir kimyasal ya da enzimatik reaksiyonla sistemin bozunmasını takiben ilaç salımı ya da ilaç molekülünün sistemden kopması, 3) sistemin şişmesi ya da ozmoz yoluyla çözücü hareketlenmesi, 4) fizyolojik bir gereksinime cevap olarak salımının gerçeklenmesidir. Ayrıca bu mekanizmaların kombinasyonu da mümkündür.
DİFÜZYON-KONTROLLU SİSTEMLER
Rezervuar ya da zar-kontrollu olarak adlandırılan ilaç salım cihazları, ilacın ince bir polimerik zar (membran) ile çevrelendiği bir çekirdek görünümündeler. İlaç salımı, zardan difüzyonla (yayılma, sızma) gerçekleşir. Bu tür sistemlerin çok sayıda ticari ürünü piyasada mevcut. Ocusert® adıyla bilinen ürün, glokom hastalığının (körlüğe neden olan bir göz hastalığı) tedavisinde kullanılmak üzere pilokarpin isimli bir ilacı salan rezervuar sistemden ibarettir. Gözün alt boşluğuna yerleştirilerek kullanılan Ocusert, uzun süreli olarak sabit hızda pilokarpin salar. Rahim içerisine yerleştirilen Progestasert® ve kolun üst kısmına yerleştirilen Norplant® isimli cihazlar da doğum kontrol ilaçlarının salımını gerçekleştirirler. Norplant® herbiri 20×2 mm boyutundaki 6 adet silikon tüpten oluşur. Bu tüplerin içerisinde gebeliği önleyici levonorgestrel isimli bir hormon bulunur. Sistem, 5 yıldan daha uzun bir sürede difüzyon yoluyla hormonu salmakta ve etkin bir biçimde kullanılmaktadır.

Rezervuar sistemler vücut içerisine yerleştirilerek kullanılmalarının yanısıra, deri üzerine yapıştırılarak da başarılı bir şekilde kullanılırlar. İkinci kullanım “transdermal (deri geçişli) sistem” olarak adlandırılır ve bu tür cihazlarda, ilaç deri boyunca salınarak dolaşım sistemine karışır.

İlacın polimer zardan difüzlendiği rezervuar sistem.

İlacın polimer içerisinde dağıtıldığı ya da çözündüğü matris sistem.

Lazerle açılmış bir delikten ilacın dışarı verildiği ozmotik sistem.

Polimer ilaç konjugantları (eğri, polimer zincirini; D, ilacı; T ise vücut içerisindeki hedefi gösterir.)

Çeşitli ilaç taşıyıcı sistemler.
(küçük noktalar ilacı, oklar ise ilacın salım yönünü göstermektedir.)

Monolitik cihazlardaysa ilaç, polimer kalıp içerisinde dağıtılmış ya da çözülmüştür ve salım yine difüzyonla gerçekleşir. Transdermal sistemler, monolitik cihaz formunda da hazırlanabilir.

SU GEÇİŞ-KONTROLLU SİSTEMLER

İlaç salım hızının suyun cihaz içerisine girişi ile kontrol edildiği sistemler “su geçiş-kontrollu sistemler” olarak adlandırılır. Bu tür cihazlar, ozmotik ya da şişebilen sistemler şeklinde tasarlanabilirler. Ozmotik cihazda, ilaç, lazerle açılmış bir delikten dışarıya pompalanır. Sistemi çevreleyen yarıgeçirgen zar suyun içeri girişine izin verir, ancak ilacın dışarı çıkmasını engeller. Su, ilacın yarattığı ozmoz nedeniyle sisteme taşınır ve sistem içerisindeki hacim artışının oluşturduğu basınç ilacı dışarı pompalar.

Şişebilen cihazlardaysa ilaç, kuru haldeyken camsı görünüme sahip, hidrofilik (suyu seven) bir polimer içerisinde dağıtılır. Camsı kalıptan ilaç moleküllerinin difüzyonu son derece yavaş olduğu için salım gerçekleşmez. Ancak, böyle bir sistem sulu ortama yerleştirildiğinde, su matrisi şişirir ve böylelikle ilaç kolaylıkla polimerden dışarı atılır.

Şu ana kadar piyasaya sürülmüş iki tip ozmotik cihaz mevcuttur. Bunlardan ilki Osmet® olarak bilinen, yaklaşık 2.5 cm uzunluğunda ve 0.6 cm çapında bir kapsül şeklinde olup, hayvan dokusuna yerleştirilerek, seçilen bir ilacı kontrollu hızlarda salar. Oros® olarak adlandırılan ikinci tip cihaz ise ağızdan kullanımlar için düşünülmüştür. Cihaz, ilacı bir tablet içerisine sıkıştırıp, yarıgeçirgen bir zarla kaplayarak ve lazerle bir çıkış deliği açarak hazırlanmıştır.

Çok sayıda şişebilen sistem geliştirilmesine karşın, yalnızca Geomatrix® adıyla bilinen ürün piyasaya sürülmüş bulunuyor. Bu cihazda ilaç, şişebilen bir polimerde dağıtılmış ve tablet haline sıkıştırılmış durumdadır. Cihazın iki kenarıysa suyu-geçirmeyen bir polimerle kaplanmış bulunuyor. Bu kaplama, matrisin şişmesini azaltarak salım hızını düzenliyor.

KİMYASAL-KONTROLLU SİSTEMLER

Kimyasal-kontrollu ilaç salım sistemlerinin bir türünde; ilaç, polimer zincirine
Kovalent yolla bağlanmıştır. Bu cihaz, deri altına yerleştirilerek ya da damar içine enjeksiyonla vücudun belirli bölgesine hedeflenerek kullanılır. İlaç salımı, kovalent bağların kimyasal ya da enzimatik yolla kopması sonucu gerçekleşir. İlaçların suda çözünebilen polimerlere kimyasal olarak bağlanması, ilaçlara “dokuya hedefleme” ve “bağışıklık eksikliğinin azaltılması” gibi yeni özellikler sağlar. Örneğin, adenozin deaminaz (ADA) ve asparajinaz gibi yüksek molekül ağırlıklı proteinler poli(etilen glikol)’e bağlanarak hem biyolojik yarı ömürleri uzatılmış, hem de bağışıklık eksiklikleri azaltılmıştır. Bu cihazlar akut lösemi ve ADA eksikliği ile ilgili bağışıklık sistemi hastalıkları için yeni tedaviler sunar. Polimerik ilaç konjugantlarının herhangi bir hastalıklı dokuya (örneğin tümör) hedeflendiği uygulamalarda, ilaçlar böbrek tarafından parçalanıp yok edilebilen suda çözünebilir, biyouyumlu polimerlere kimyasal olarak bağlanır ve hedefe ulaşıldığında zincirden kopar. Bu yaklaşım çok sayıda kanser kemoterapisinde kullanılmış bulunuyor ve “pasif hedefleme” olarak adlandırılıyor. İlaçların belirli dokulara aktif olarak hedeflenmesi, polimerik ilaç konjugantının dokudaki hücre-yüzey almaçları tarafından tanınacak bir molekülle (antikor, karbonhidrat gibi) birleştirilmesiyle sağlanır. Klinik çalışmaları sürdürülen bu yaklaşımın zorluğu, spesifik hedefleme moleküllerinin bulunmasındadır.

Vücut içerisinde bozunarak zararsız, küçük moleküllere dönüşebilen polimerlerin taşıyıcı olarak kullanıldığı “biyobozunan sistemler”, rezervuar ya da monolitik sistemlere benzer olarak tasarlanabilirler; en büyük fark ilacı çevreleyen zarın ya da ilacın dağıldığı kalıbın biyobozunur olmasıdır. Bu tür sistemlerde polimer bozundukça salım gerçekleşir, ya da salım bittikten sonra polimer bozunarak vücuttan uzaklaşır. Biyobozunur sistemlerin en önemli avantajı, uygulama sonrası vücuttan uzaklaştırılmaları için cerrahi bir müdahalenin gerekli olmayışıdır.

İlacın biyobozunur polimer zarla çevrildiği sistemler gebeliği önleyici hormonların salımında kullanılmaktadır. Capronor olarak bilinen en gelişmiş cihaz, biyobozunur poli(e-kaprolakton) kapsül içerisinde levonorgestrel kontraseptik (gebelik önleyici) steroidini içeriyor. Cihaz, sabit hızlarda 1 yıl süreyle levonorgestrel salımını sağlamak için tasarlanmış bulunuyor ve 3 yılda tamamiyle bozunuyor.

İlaç çözeltisi

Oros’un şematik görünümü.

İlacın biyobozunur matris içerisinde dağıtıldığı sistemlerde, taşıyıcı olarak poli(orto esterler) ve polianhidritler kullanılıyor. Polianhidrit matrisler, “carmustine” (BCNU) gibi beyin kanserlerini tedavi edici kemoterapik ilaçların bölgesel salımı için kullanılmış bulunuyor. Uygulama sırasında cerrah mümkün olduğunca tümörü alıyor ve tümör bölgesine 8 adet küçük polimer-ilaç sistemi yerleştiriyor. İlaç, kalan tümör hücrelerini öldürmek için 1 ay boyunca polimerden salınıyor. İlaç lokal olarak uygulandığından, kemoterapiden kaynaklanan yan etkiler en düşük düzeyde tutulmuş oluyor. Klinik denemeler, 2 yıl sonunda bu yolla tedavi edilen hastaların % 31’inin, edilmeyenlerin ise % 6’sının yaşadığını göstermiş bulunuyor. Bu tedavinin, beyin kanserinde kullanımı FDA (ABD Gıda ve İlaç Dairesi) tarafından 1996 yılında onaylanmıştır.

Poli(orto ester) sistemler de kanser kemoterapisi ve doğum kontrolu amaçlı olarak denenmiştir ve ürünler piyasaya sunulmak üzere geliştirilmektedir.

AYARLANABİLEN SİSTEMLER

Ayarlanmış sistemler, dışarıdan ayarlanan ve kendi kendine ayarlanabilen sistemler olmak üzere iki gruba ayrılırlar. Mekanik pompalar dışarıdan ayarlanan sistemlerin en gelişmşi olanlarıdır. Bu pompalar rezervuar bir sistemden (depodan) bir sonda yardımıyla ilacı vücuda dağıtırlar. Pompalar vücut dışında taşınabilir ya da vücudun uygun bir bölgesine yerleştirilebilir. Şeker hastalarında, kandaki glikoz seviyesine göre insülin salımını kontrol eden sistemler en önemli uygulamadır. Dışarıda ayarlama, manyetik alan ya da ultrason ile de yapılabilir. Polimer matris içerisine ilacın yanısıra küçük manyetik küreler yerleştirilerek hazırlanan sisteme dışarıdan manyetik alan uygulandığında ilaç difüzyonla salınır. Ultrason, biyobozunabilir polimerlere uygulanmış, bozunma hızının ve ilaç salımının belirgin bir biçimde arttığı görülmüştür.

Kendi kendine ayarlanabilen sistemlerse “substrat-duyarlı” ya da “çevre-duyarlı” olarak tasarlanabilirler. Substrat-duyarlı sistemler, belirli bir dış moleküle karşı cevap olarak bir ilacın salımını başlatabilen salım sistemleridir. Bu sistemin bir örneği uyuşturucu bağımlılığının tedavisi için geliştirilmiştir ve normalde ilaç salmayan, ancak morfine maruz kaldığında bir narkotik ajan olan naltrexone’u salan, vücudan yerleştirilebilen bir sistemdir.

Çevre-duyarlı sistemler, sıcaklık, pH gibi dış ortam koşulları değiştirildiğinde cevap olarak ilaç salımını gerçekleştirirler. Sistem tasarımı “akıllı polimerler” olarak adlandırılan polimerlerin kullanımını gerektirir. Poli(N-izopropil akrilamit) bazlı sıcaklık-duyarlı sentezlenerek ilaç salım sistemlerindeki kullanılabilirlikleri araştırılmış bulunuyor. Sıcaklığın tersinir olarak değiştirilmesiyle salım hızlarının ayarlanabileceği gösterilmiş durumda. pH-duyarlı polimerlerse mide için zararlı ilaçların bağırsakta salınması amacıyla kullanılmakta. Mide pH’ında (pH<2.0) büzüşen jeller, bağırsaklarda (pH>7.0) şişerek ilacı salarlar. Bunun tersi bir uygulamadaysa, düşük pH’da şişebilen polimerlerden kötü tatlı ilaçların salımı gerçekleştilmiş bulunuyor. Ağzın nötral pH’ında (pH=7.0) polimer düşük şişme derecesine sahiptir ve içerisindeki ilaç salınmaz. Midenin asidik ortamında pH düşer ve ilaç salınır.

Ocusert’in şematik görünümü.

İLAÇ SALIM YOLLARI

Bilim adamları ilaçların vücudun belirli bölgelerine salımı konusunda da araştırmalar yapıyorlar.

Transdermal yolla salım: Deri çoğu ilaçlar için geçirgen değildir. Ancak küçük lipofilik (yağ dostu) ilaçlar düşük hızlarda deriden geçebilirler. Transdermal uygulama, özellikle ağız yoluyla alındığında karaciğer tarafından yok edilen ilaçların salımına olanak sağlar. Sigara bağımlılığının tedavisinde kullanılan nikotin salan transdermal sistemlerin 12 haftalık kullanım süresi sonunda kişilerin sigarayı bırakmasında etkili olduğu görülmüştür Transdermal ilaç taşıma sistemleri, tedavi etkisinin fazla oluşu, güvenlik ve hastaların uyumu açısından diğer sistemlere göre avantajlıdır. Bu yüzden kontrollu ilaç salım sistemleri ile ilgili piyasaya sürülen ilaçların çoğu transdermal ilaç taşıma sistemleridir.

Oral yolla salım: Küçük moleküllerin oral yolla verilmesi, ilaç salımı için en sık kullanılan yöntem. Mide pH’ında çözünmeyen, ancak ince bağırsağın daha yüksek pH’ında çözünen emülsiyonlar, süspansiyonlar ya da kaplamalar gibi ilaç katkı kompleksleri geliştirilmiş bulunuyor. Ancak, protein ve peptit ilaçlar gibi büyük moleküllü yapıların ağız yoluyla salımı henüz çözülememiş bir problemdir. Bu tür ilaçlar genelde enjeksiyon şeklinde kullanılırlar. Ağızdan kullanımın daha cazip ve uygun bir yol olacağının bilinmesine karşın çeşitli güçlükler söz konusudur. En önemli sorun, proteinlerin midedeki gastrik enzimler ve incebağırsaktaki pankreatik enzimler tarafından sindirilmesidir. Uygun çözümse, ilaçların mide ve incebağırsaktaki sindirimini engelleyecek ve sindirim enzimlerinin çok az olduğu kalın bağırsakta (kolon) salımını sağlayacak taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesidir. Bu tür taşıyıcı sistemlerin yalnızca pH-duyarlı hidrojellerden hazırlanması yeterli değildir; çünkü ince ve kalın bağırsağın pH’ları yaklaşık aynı (ince bağırsak pH’ı=4.8-8.2, kalın bağırsak pH’ı=7-8). Önerilen yöntem, yalnızca kalın bağırsakta mevcut mikrobiyal enzimler yardımıyla parçalanarak ilacı salacak polimerik taşıyıcıların hazırlanmasıdır. Bu çözüm, yalnızca protein ve peptit ilaçlar için değil, ülseratif kolit gibi kalın bağırsak hastalıklarının tedavisinde kullanılan düşük molekül ağırlıklı ilaçların salımı için de yararlı ve “kolon-spesifik ilaç salımı” olarak adlandırılıyor. Başta dekstran olmak üzere çeşitli doğal polimerler ve bazı sentetik polimerlerle hazırlanan bu tür sistemlerin kullanılabilirliği halen araştırılıyor.

Ayrıca, etkin ilaç salımı için ilacın mide-bağırsak sisteminde kalış süresini uzatmak üzere bağırsak mukozasına yapışmasını sağlayacak “yapıştırıcı polimerlerin” kullanıldığı sistemler de geliştirilmektedir.

Akciğerlere salım: Astım gibi solunumla ilgili hastalıkların tedavisinde akciğere yerel salım gerçekleştirilmektedir. Akciğerlerin alveol içeren kısmı, geniş yüzey alanı, ince doku tabakası ve sınırlı miktarda proteolitik (protein parçalayıcı) enzim içermesi gibi avantajları nedeniyle ilaç salımı için son derece uygun bir bölgedir. Günümüzde kullanılan akciğer salım sistemlerinin çoğu ilacı sıvı formda salar ve çevresel açıdan tehlikeli kloroflorokarbon (CFC) taşıyıcılarla birlikte kullanılır. Ayrıca, tekrarlanabilir şekilde ve etkili salım sağlayamazlar. Genelde ilacın % 10’undan azı akciğere ulaşır ve ilaçların birkaç saatte bir alınması gereklidir. Bu problemleri çözmeye yönelik olarak geliştirilen yeni ilaç salım sistemleri CFC taşıyıcılar içermez ve önceden programlanmış nefes alma hız ve hacim değerine uygun olarak sıvı ilaç formulasyonlarını çok küçük deliklerden (2.5 mikron çapında) kontrollu biçimde salarlar.

Diğer yollardan salım: Gebelikten korunma için vajinal yolla ilaç salan sistemler geliştirilmiştir. Genelde bu sistemler altı ay kullanılır ve bir haftalık dönemlerle çıkartılır. Son yıllarda vajinaya dolaysız olarak antikor salan polimerik salım cihazları tasarlanmıştır ve bu cihazlar hamileliğin yanısıra, cinsel yolla iletilen hastalıklara karşı da koruma sağlamış bulunmaktadır.

Göz de sürekli salım için uygun bir bölgedir. Bunun bir örneği, glokom tedavisi için 1 hafta süreyle yavaş bir şekilde pilocarpine adlı ilacı salan etilenvinil asetat kopolimerinden oluşan Ocusert® isimli kontrollu salım cihazıdır.

Burun, büyük moleküllerin salımı için önemlidir. Biyoadeziv kitosan mikroküreler kullanılarak çeşitli ilaçların burunda kalış süreleri uzatılmıştır. Buna ilk olarak pozitif yüklü kitosan, burun epitel hücreleri ile etkileşip burun mukozasındaki sıkı bağları geçici bir süre için zayıflatarak ilaç geçirgenliğini arttırmış bulunuyor. Bu yaklaşım insülin salımı için klinik deneme sürecindedir.

Beyine ilaç salımı, sıkı bağlantılarla biraraya gelen endotel hücrelerin oluşturduğu “kan beyin bariyeri” nedeni ile oldukça zordur. Bu bariyeri geçebilen birkaç peptit ve besin dışında yalnızca düşük molekül ağırlıklı, yağda çözünebilen ilaçların salımı gerçekleşebilir.

KONTROLLU İLAÇ SALIM TEKNOLOJİSİNİN GELECEĞİ

İlaç salımı disiplinlerarası bir alandır. Malzeme bilimcileri, mühendisler, biyologlar ve eczacılar konuyla ilgili kavramları geliştirip, bunları klimik uygulamaya dönüştürmektedirler. Önümüzdeki 10 ila 20 yıl içerisinde bu makale kapsamında tartışılan yeni ilaç sistemlerinin klimik olarak uygulanması konusuna hız verilecektir.

İmmünoloji ve insan genomuyla ilgili ilerlemeler, belirli bölgelere ilaç salımını gerçekleştirebilecek hedefleme moleküllerinin türlerini aydınlatacaktır. Bileşim kimyasındaki ilerlemeler yeni biyomateryallerin geliştirilmesinde kullanılacaktır. Mikroelektronik ve nanoteknolojideki ilerlemeler, kan dolaşımına karışıp kimyasal ve fiziksel işlevleri gerçekleştirecek çok küçük robotların yapılmasını sağlayacaktır. Bağırsak, akciğer ve deri gibi vücudun farklı girişlerinden iletim mekanizmalarının anlaşılması, yeni ilaç salım stratejilerinin geliştirilmesine olanak tanıyacaktır.

Kaynak
Bilim ve Teknik Dergisi, Haziran 2001
Şemaların tasarımı ve makalenin Türkçe dilbilgisi kurallarına uygun yeniden yazımı ile ek bazı yorumlar Ali Eskici tarafından yapılmıştır.

Ali Eskici

http://alieskici.sitemynet.com/

Son yıllarda Yapay Zeka yöntemlerinin geleneksel uygulama alanları hayli genişlemiş, ilaç ve tıp gibi özel alanlarda da bu yöntemlerden kullanılmaya başlanmıştır. Bu çalışmanın amacı önce Yapay Zeka’ da uygulanan bazı yöntemleri kısaca anlatmak, sonra ise uzman sistemlerin ilaç ve kimyada kullanım örneklerini vererek, bu faydalı ve modern inceleme ve uygulama yöntemlerini faydasını bir uygulama yardımıyla ortaya koymaktır.

BÖLÜM 2. ÜRETİM SİSTEMLERİ ve GENEL ÜRETİM PLANLAMA SÜRECİ

2.1. Sürekli Üretim Sistemi

Eldeki makine ve tesislerin yalnız belirli bir mamule tahsis edilmesi ile yapılan üretimdir. Ana özelliği ürün akışı (ürünün hareket halinde olması) ve tesislerin üretilecek ürüne göre tasarlanmasıdır. Söz konusu mamulün talep düzeyi ve üretim miktarları çok yüksektir. Ayrıca talep süreklidir ve de sipariş tipi üretimde olduğu kadar değişken değildir.

Seri üretimde , sistemin başlangıç noktasından başlayan hammadde, yarı mamul ve parça gibi girdiler işlem birimlerinden geçer ve son ürün haline dönüşerek sistemden çıkarlar [2].

Bu tip üretimde ana sorun şunlardır:
• Sürekli üretim için iyi dengelenmiş bir üretim hattı tasarımı yapmak,
• Hat üzerindeki tezgahların güvenirliliği ve bakım-onarımı sorularına cevap bulmak,
• Hammadde ve yarı mamul ihtiyacını zamanında sağlamak,
• Ürün tasarımı çalışmalarını etkin bir düzeyde sürdürmek,
• Ürün hattının düzgün işleyişini sağlayacak şekilde ara stok düzeylerini tespit etmek.

Seri üretim, akışık ve kesikli seri üretim olmak üzere ikiye ayrılır. Akışık kitle üretiminde işlenen hammadde ve ürünler doğal yapıları itibariyle kendiliğinden akarlar. Çimento, şeker, petrokimya ve gıda maddeleri üretimi bu üretimin en önemli örnekleridir. Kesikli seri üretim, birim ürün akış hattı tipi üretim olarak da bilinir. Motorlu taşıt montaj hatları bu üretim tipinin en güzel örnekleridir. Bu üretim sistemlerinde ürün, tek tek birimler halinde, birbirini takip eden iş istasyonlarındaki gerekli işlemlerin yapılmasıyla oluşur. Tesislerin, üretilecek ürünün özelliklerine göre tasarlandığı bu sistemler teknolojik açıdan en gelişmiş üretim tipini oluşturur [3].

İki grup arasındaki önemli fark söyle belirlenebilir. Kesikli üretiminde bir mamulden çok büyük miktarlarda ve uzun sürede imal edilebilir. Fakat gerektiğinde makine , yerleşme düzeni, tertibat, kalıp vs. de bazı değişiklikler yapmak suretiyle başka tip mamulün üretimine geçme olasılığı vardır. Akış veya proses üretiminde makine ve tesisler yalnız bir cins mamulü üretecek şekilde dizayn edilmiş ve yerleştirilmiştir. Aynı yerde başka bir mamulü üretmek ya çok pahalıdır veya olanaksızdır.

Sürekli üretimde Üretim Planlama ve Kontrol faaliyetleri parti üretimine kıyasla çok daha basit ve az yoğundur [2].

2.2. Kimyasal Süreçlerin ve Kimyasal Süreç Endüstrisinin Genel Özellikleri

Kimyasal endüstriler, imalat endüstrilerinin en büyük olmasa da merkezi bir parçasıdır. Kimyasal endüstriler içinde sektörlerin oranları Tablo1.’de görülebilmektedir [4].

% Oran
Farmasotikler 37
Özel kimyasal ürünler_ endüstriyel/tarımsal kullanılan 20
Organikler 10
Sabunlar ve temizlik malzemeleri 10
Sentetik reçineler, plastikler ve kauçuk 7
Boyalar, cilalar ve yazıcı mürekkepleri 5
Boya maddeleri 3
İnorganikler 4
Özel kimyasal ürünler_ev/ofis için kullanılan 3
Gübreler 1

Tablo 1. İngiliz kimya endüstrisinin sektörleri (1992)
(Büyüme değeri eklenmiştir).

Başlangıçta pek çok kimyasal madde süreksiz olarak üretilmiş, fakat pazar isteklerinin artması üzerine, sürekli üretime geçilmiştir. Bu değişimin en önemli sebebi, ürünün birim miktarı içi, yapılan gider (masraf) düşüşü olmuştur. Üretkenliğin hızlı bir şekilde yükselişi sonunda, kimyasal proses endüstrileri, teknolojik değişmenin bir sonucu olarak, çok karmaşık bir yapıya sahip oldular [5].

Purdue Üniversitesinden Dr. Theodore J.Williams “Systems Engineering for the Proses Industries” adlı kitabında, “Gün geçtikçe aha fazla mühendis, kimyasal maddeler üreten bir fabrikanın, tasarlanmış operasyon ve proseslerden ibaret olmadığını anlamaktadır. Bir fabrikada bulunan her bir ünite, açıkça görünen ve görünmesi güç olan bir şekilde, diğerlerini etkiler” demektedir [6].

Kimyasal endüstriler, elektronik ve mühendislik alanlarındaki ilerlemelerden kazanılan avantajlarla yüksek teknolojili bir endüstri olmuştur. Bu nedenle, bilgisayarların kullanımı son derece geniş alana yayılmıştır : kimyasal fabrikaların otomatik kontrollerinden analitik aletlerin yeteneğini otomatikleştirmek ve/veya genişletmeye kadar [4].

Özellikle büyük kapasitelerde üretim yapan kuruluşlarda, süreksiz üretimden sürekli üretime geçiş eğilimi, gün geçtikçe artmaktadır. Böyle bir kimyasal üretimin enstrümentasyonu, sadece temperatör, basınç ve hacim gibi proses değişkenlerinin kaydedilmesinden ibaret olmayıp, belirlenmiş standartlardan sapmaların kontrol edilmesi ve sapmaların otomatik olarak düzeltilmesini de kapsar. Belirli bazı kimyasal üretimlerin, özelikle sürekli olanların, zaman ve işçilik yönünden ekonomi sağlayan, modern kompüterlerle kontrol edilmeleri, gün geçtikçe artmaktadır. Ayrıca süreksiz işlemler, yavaş reaksiyonlar için, sürekli ve dengeli durumdaki işlemlere oranla, optimum verim sağlamaya daha yatkındır. Bir de, daha kolay kontrol edilebilirler [5].

Büyük kapasiteli ve sürekli üretimlerde, en önemli işlerden biri fabrikanın düzgün ve en iyi şartlarda çalışmasını sağlamaktır. Ürünlerini etkileyebilecek ekonomik ve kimyasal faktörleri aynı seviyede tutmaya devam etmek zorunluluğundadır. Bu şekildeki bir bakım ve gözetim altında enstrümentasyon (ölçme, kayıt ve kontrol cihazları ile donatım), çok önemli bir rol oynar. Kimyasal üretimin ufak kapasiteli olması veya sürekli işlemlerin uygulanamaması gibi durumlarda, sürekli fakat ardarda (kademeli) proses kullanılmalıdır. Bu durum, işçiler ve mühendisler üzerinde, daha fazla kontrolu gerektirir. Çünkü şartlar veya işlemler, çoğunlukla işin başından sonuna kadar değişir. Belirli prensipler altında ve çeşitli formülasyonların yardımı ile, belirli bir yer ve zaman için, pek çok proses arasından en iyisinin seçilmesi, uygun bir karar olur. Bu yol faydalıdır, fakat mühendis son analizlerini, tecrübeye dayanan yargının yardımı ile yapacak olursa, daha başarılı olur [5]. Bu amaçla kullanılacak bir Uzman Sistem ile işletme verimliliğinin ve etkinliğinin artacağı muhakkaktır.

Proses değişkenlerini ölçüp gösteren, yazan ve kontrol eden enstrumentasyon, modern kimyasal madde üretiminin hemen hemen en önemli karakteristiğidir. Kimyasal madde üreten fabrikaların giderinin % 15’ine kadar ulaşır. Sürekli üretimin çoğalması, işçilik ve kontrol giderlerinin artması, her tip kontrol cihazı ve bilgisayarın kolaylıkla bulunabilmesi, enstrumentasyonu en yüksek noktaya çıkarmıştır [5].

George R.Marr “Duyarlı reaksiyonlar, yeni donatım düzenlemeleri veya alışılmamış karmaşık kontrol şemaları, sistemi o kadar karmaşık bir şekilde gösterirler ki, başlama anında veya dengeli halden uzaklaşma durumunda, proses davranışını anlamak veya hesaplamak, insan beyni için mümkün değildir. Mühendis tarafından programlanabilen bilgisayarın kolaylığı, diferansiyel eşitliklerin çözümündeki hız ve doğruluk, proses davranışının yapısını kavrama, kimyasal proses endüstrilerinde analog bilgisayar başarısının üç önemli nedenini oluşturur” demektedir. Kontrolun bu şekilde, bölümlere ayrılması kendisinin bir özelliğidir, fakat matematiğin daha iyi uygulanması ve optimizasyon kontrollerinin kullanılabilirliği, hızla büyümesine neden olmaktadır [5].

Kimyasal kontrol, fabrika işlemlerinde üç yerde yapılır: (1) fabrikaya gelen hammadde analizi; (2) üretim esnasında reaksiyon ürünlerinin analizi, bir proses kontrol olarak adlandırılır ve (3) fabrikayı terkeden bitirilmiş ürünün analizi. Kimyasal madde üreticisi, sadece satınalma olduğu hammaddelerin karakterlerini bilmekle yetinmeyip; hazırlamış olduğu ürünlerde, yabancı maddenin ya hiç bulunmaması veya çok az bulunmasına dikkat etmelidir. Kimyasal proses endüstrilerinde kullanılan hammaddelerin % 90’nından fazlası, kimyasal analizi esas alınarak pazarlanır [5].

Kimyasal maddeler üreten bir fabrika, genel bir kural olarak vasıflı işçi ve usta gerektirir. Yıllar ilerledikçe, kimya endüstrisi kontrol cihazlarının kullanımı ve cihazlarının daha karmaşık yapılması sebebiyle, daha fazla kalifiye teknisyene gereksinme duymaktadır [5].

Kimyasal proses endüstrisinin önemli karakteristiklerinin bazıları değişik işlemler, yeni hammaddeler, yeni ürünler ve yeni pazarlardır. Araştırma, bu değişmeleri yaratır ve onlardan faydalanır. İleriye dönük bu incelemeler veya araştırmalar yapılmazsa kuruluş rakip kuruluşların gerisinde kalır [5].

Kimya endüstrisinin farmasotik sektörü tarafında üretilen, hayatımızı koruyan ve tedavi eden tıp ve ilaçlara da önemli bir yer tutar. Farmasotik üretim sektörü, gittikçe artan yaşama beklentisi ile 20. yüzyıl süresince önemli bir katkı kazanmıştır.

Farmasotik endüstrisi, üretim proseslerinde kimyasal proses endüstrilerinin diğer bölümlerinden daha karmaşık ve daha çeşitli aşamaları uygulamaktadır. Bir çok kimyasal yapıların karmaşıklığının insanların hastalıklarının karmaşıklığı ve farmasotik endüstrilerinin tedavi etmek için tasarlandığı hayvan bedenlerinin karmaşıklığı ile ilişkili olabilir [7].

2.3.Genel Üretim Planlama Süreci

Üretim planlaması gelecekteki imalat faaliyetlerinin veya miktarlarının düzeylerini ve limitlerini belirleyen fonksiyon olarak tanımlanabilir. Planlama, üretilecek ürün ve üretim kaynakları hakkındaki verilerin analizi ile başlar. Üretim sistemlerinin faaliyet yoğunluğu ve karmaşıklığı, işletme içi faaliyetlerin koordinasyon zorluğu, tüketici kütlesinin genişlemesi ve isteklerinin değişik olması, tedarik ve dağıtım faaliyetlerinin geniş bir alana yayılması, hizmet,kalite ve fiyat rekabetinin yoğunlaşması, işletmenin ekonomik düzeyde çalışmasını sağlamak için malzeme, makine zamanı ve iş gücü kayıplarının minimum düzeye indirilme zorunluluğu gibi nedenlerden üretim planlama kaçınılmaz olarak gereklidir.

Üretim planlamasının amacı, belirlenen üretim hedeflerine ulaşabilmek ya da mevcut satış imkanlarından faydalanabilmek için kaynakların en iyi (optimal) kullanımını tespit etmektir.

Üretim planlamasının üç düzeyi vardır: Uzun dönem, orta dönem ve kısa dönem. Uzun dönem bir ile beş yıllık, orta dönem ise bir ay ile bir yıllık (ana planlama) ve kısa dönem bir haftalık (detaylı planlama) planlamadır. Uzun dönemli planlama sürecinde belirlenen, işletmenin genel politikası ve kaynak kısıtları çerçevesinde ana planlama çalışmaları yapılır. Bu çalışmalar sonunda hazırlanan orta dönemli ana üretim planı, global verileri kullanarak üretim kaynaklarını ürünler ve dönemler bazında kabaca dağıtır. Bu plan sonucu ortaya çıkan bilgiler daha sonra detaylı planlamada kullanılır. Böylece tezgah, işçi ve saat veya gün seviyesinde üretim kararları alınır.

Ana üretim planlaması, üretim hızının ve işgücü düzeyinin tespiti ve böylece tamamlanmış mal, stok düzeyinin ve talebi karşılamak üzere fazla mesai veya dışarıya iş verme ihtiyacının belirlenmesi ile ilgilenen orta dönem bir üretim planlamasıdır. Ana üretim planı kullanılarak malzeme ihtiyacı da belirlenir ve gerekli satın alma siparişleri verilir. Ana üretim planlarının hazırlanması için yapılacak işler şöyle sıralanabilir:

1. Üretim planının kapsayacağı zaman aralığı tespit edilir.
2. Stok politikaları belirlenir, ekonomik stok düzeyleri hesaplanır.
3. Talep tahminleri yapılır.
4. Plan dönemi başındaki ve sonundaki stok düzeyleri belirlenir.
5. Planlama dönemi içinde üretilmesi gereken miktar bulunur.
6. Üretilmesi istenen miktar dönem dilimlerine dağıtılır.

Bu şekilde hazırlanan üretim planında genel olarak şu bilgiler yer alır:

1. Üretilecek her ürünün üretim miktarı,
2. Her ürün için alternatif üretim süreçleri ve her üretim süreciyle üretilecek ürün miktarı,
3. Her bir departman, hat, makine vb. tarafından üretilecek ürün miktarı,
4. Ürünlerin hedeflenen envanter seviyeleri,
5. Fazla mesai, ilave vardiyalar, kullanılmayan kapasite vb.,
6. İşgücü seviyeleri,
7. Üretim sistemi içindeki alt sistemler arasındaki hareket edecek olan malzeme ve yarı mamul miktarı,
8. Yan üreticilerden, ne tip girdinin ne miktarlarda temin edileceğini belirleyen planlar,
9. Satın alınacak malzeme ihtiyaçları.

Operasyonların planlaması ana planın temelini oluşturur. Operasyon planlamasında üç karar alınır:
• Hangi operasyonların gerekli olduğunun belirlenmesi,
• Bu operasyonların hangi iş merkezlerinde yapılacağının belirlenmesi,
• Bu operasyonların sıralarının belirlenmesi.

Haftalık üretim planında verilen değerlere göre, her hafta içinde uygulanacak imalat programları düzenlenir. Bunun için, mamulü oluşturan parçalar ve işlenecek malzemeler tespit edildikten sonra iş istasyonlarında yapılması gereken işler ve süreleri belirlenir. İşçilerin günlük faaliyetlerini ayrıntılı olarak belirleyen iş emirleri bu programlardan yararlanarak hazırlanır. Bir üretim programının hazırlanması için izlenen yol şu aşamalardan oluşur:

1. Bilgi toplama:
a. İşlem sıraları, tezgahlar ve diğer araç gereç hakkında
b. Tahmin edilen veya hesaplanan zaman standartları.
2. Sistem kurulması:
a. Çalışma takviminin düzenlenmesi.
b. Programlama kurallarının belirlenmesi.
3. Programlama yönteminin seçimi:
a. İleri yönlü programlama
b. Geri yönlü programlama
4. Programın hazırlanması:
a. İşlem sürelerinin hesaplanması.
b. Üniteler arası geçiş sürelerinin eklenmesi.
c. Toleransların eklenmesi.

Üretim planı yapılırken işgücü seviyesi, üretim merkezlerinin kapasitesi, maliyet standartları ve yönetim politikaları dikkate alınır.

2.4. İLAÇ (PROSES) ENDÜSTRİSİ İÇİN ÜRETİM PLANLAMA SİSTEMİ

Genel üretim planlama sürecini tanımladıktan sonra ilaç endüstrisindeki üretim planlama sürecini inceleyelim.

Sabit parti büyüklüğü ile üretim yapan, mamul çeşitliliği fazlalığı ve talep dalgalanmaları nedeni ile stok bulundurma zorunluluğunda bir imalat işletme yapısına sahip olan ilaç sektöründe üretim planları önce dört aylık bir dönem için yapılır, daha sonra bu üretim planının ilk ayı bir haftalık üretim programı olarak detaylandırılır.

2.4.1. Ana Üretim Planı:

Ana üretim planı dört aylık dönem için şu şekilde yapılmaktadır:

1. Fabrikada üretilen ürünler için geçerli stok politikaları mevcuttur. Örneğin bazı mamullerden bir aylık satış planı kadar, bazı mamullerden bir buçuk aylık satış planını karşılayacak kadar, bazıları içinde iki aylık satış planını karşılayacak kadar stok tutulmaktadır.
2. Ana üretim planına esas teşkil edecek satış tahminleri dört ayı kapsayacak şekilde Satış Departmanın’ dan gelmektedir.
3. Mamullerin stok düzeyleri her ayın sonunda raporlanmaktadır. Bu devir stok, stok politikası ve satış planları kullanılarak dönem sonun stokları tespit edilir.
4. Satış miktarları belli, mamul stoklarımız belli ve dönem sonu istediğimiz stok belli olunca üretim miktarı da belirlenmiş olmaktadır.
5. Üretilmesi istenen miktar işgücü, makine kapasiteleri ve malzeme ihtiyacı dikkate alınarak, parti büyüklüklerinin katları olacak şekilde dönem dilimlerine dağıtılır.

Bu işlemler sonucunda oluşturulan ana üretim planı bir mamulün üretim miktarlarını ve sonraki dört dönem sonunda oluşacak tahmini devir stoklarını göstermektedir. Ana üretim planı oluşturulduktan sonra belirlenen üretim miktarları kullanılarak malzeme ihtiyaç planı oluşturulur.

2.4.2. Malzeme İhtiyaç Planı:

Ana üretim planındaki üretim miktarları sisteme girilir ve malzeme ihtiyacı çalıştırılır. Sistem yapısında bulunan verileri (ürün ağaçları, malzeme stokları vb.) kullanarak malzeme ihtiyaçlarını belirler. Üretim planlama uzmanı bu miktarlar üzerinden çeşitli ıskarta miktarlarını, minimum sipariş miktarları ve sabit kap miktarlarını da dikkate alarak gerçek satınalma taleplerini oluşturur ve daha sonra bu miktarlar Satınalma Departmanı tarafından satın alma siparişine dönüştürülür.

Malzeme ihtiyacının dört ay önceden belirlenmesinde en temel neden hammaddelerin büyük çoğunluğu ile ambalaj malzemelerinin bir kısmının ithal olması ve dolayısıyla teminlerinin vakit almasıdır. Dört aylık malzeme ihtiyaç planı Satınalma’ nın da önünü daha rahat görmesini sağlamaktadır.

İlaç endüstrisinde hammadde ve ambalaj malzemelerinde uyulması gereken bazı kurallar (Bioeşdeğerlik vb.) nedeniyle tedarikçi seçiminde esnek olunamaz.

2.4.3. Ayrıntılı Üretim Planı :

Ana üretim planında belirlenen üretim miktarları haftalar bazında detaylı olarak programlanır.

• Her bir üretim tipi için işlem sıraları, kullanılacak tezgahlar ve araç gereçler hakkında tüm bilgiler toplanır.
• Her bir ürünün standart üretim süreleri daha önce yapılan işlemlerle belirlenmiştir.
• Müşteri siparişleri satış departmanı tarafından kendi stoklarından karşılanabildiği kadar karşılandıktan sonra kalan miktar kadar Üretim Planlama’ dan talep edilir. Eğer hali hazırda bu mamulden yoksa daha sonra karşılanmak üzere bakiye olarak değerlendirilir. Ayrıntılı üretim planına başlarken bakiye listeleri dikkate alınarak mamullerin öncelik sıraları belirlenir.
• Olası satış talepleri ve mamul stokları değerlendirilerek üretilecek mamuller belirlenir.
• Ayrıntılı üretim planına konacak mamulün üretimi için gerekli malzeme stoklarının yeterli olup olmadığına bakılır. Eğer yeterli değilse eksik olan malzemenin geliş zamanına göre mamulün üretimi ertelenir ve Satınalma Departmanı ihtiyaç olduğu konusunda uyarılır.
• İşgücü ve makine kapasitelerinin yeterli olup olmadığına dikkat edilir.
• İlaç endüstrisinde prosesler arasında yarı mamul stoklama zamanı fazla uzun tutulamaz, bu nedenle daha önce üretilen bir yarı mamul öncelikli olarak ambalaja alınmalıdır. Örneğin bir tablet üretiminde granülasyon sonunda oluşan yarı mamul en fazla üç gün tablet basılmadan veya film kaplanmadan durabilir, aksi durumda yarı mamul bozulmaya başlar. Bundan dolayı bir mamul üretilmeye başlandığında vakit kaybetmeden ambalajlanmalıdır.

Bütün bu şartlar altında üretimler haftalık olarak planlanır. Haftalık üretim planı, tüm departmanları kapsar ve gün içinde departmanın ilgili bölümünde hangi ürünün kaçıncı partisinin kaç kişi kullanılarak üretileceği bilgilerini göstermektedir. Haftalık üretim planı önceki haftanın Cuma günü tüm departmanlara yazılı olarak duyurulur ve mamulün üretiminden birkaç gün önce “Üretim Emirleri” oluşturulur. Üretim emirleri Farmasotik ve Ambalaj olmak üzere iki kısımdır. “Farmasotik Üretim Emri” nde sabit üretim miktarı için gerekli hammaddelerin miktarları, kontrol numarası bilgileri yer almaktadır. “Ambalaj Üretim Emri” nde ise mamulün ambalajlanmasında kullanılan ambalaj malzemelerinin miktarı ve kontrol numarası bilgileri yer almaktadır.

BÖLÜM 3. İLAÇ İMALATI VE ENDÜSTRİSİ

İlaç (Drug); satmak, satışa çıkarılmak veya kullanılması için önerilmek üzere imal edilen, insan ve hayvanlardaki hastalıkları tedavi, yatıştırma, koruma, tanı, teşhis veya anormal fiziksel durumları düzeltmek veya organik (fonksiyonların) işlevlerin düzeltilmesi ve işler hale getirilmesi amacı güden herhangi madde veya maddeler karışımıdır [8].

İlaçların keşfinde sosyal olayların rolü vardır. Bunların başında yerel veya genel harpler gelir. Penisilinin imalatının gerçekleştirilmesini II.dünya savaşı zorlamıştır. Birinci dünya savaşı da bir çok aşı, serum ve antiseptiklerin keşfine neden olmuştur. Esasen penisilinin kütle halinde elde edilmesi ilaç sanayiinde büyük bir devrim oluşturmuş ve artık reçete formülleri de eczanelerden fabrikalara geçerek hazır ilaç sanayiinin (Farmasotik Endüstri) doğmasına neden olmuştur. İlaç firmaları bu devrede birbiri ile yeni ilaç çıkarma ve bulma yönünden yarışa girmişlerdir. Bu çabalardan insanlık büyük yarar sağlamıştır [8].

Farmasotik Endüstri iki büyük grupta toplanmıştır [8] ;
1. En büyük uğraşısını etken maddelerin üretilmesine ayıranlar.
2. En büyük uğraşısı resmi standartlara uygun ve bilinen etken maddeleri müstahzar halinde imal edenler.

Hastalıklarla mücadelede çevre sağlığı ve koruyucu hekimlik yanında yeni etken madde buluşları ve bunların topluma sunulmasının payı da büyük boyutlara ulaşmıştır [8].

Türkiye’de ilaç endüstrisi Cumhuriyet’ ten evvel hemen yok denecek kadar basit bir düzeyde idi. İlaçlar eczanelerde müstahzar haline getiriliyordu. Cumhuriyet’ ten sonra 1930 Türk Kodeksi’nin yayını ile ve ihtiyacın da artması sonucu evvela küçük laboratuarlar kurulmaya başlanmıştır. İkinci dünya savaşından sonra ilaç sanayiimiz devletin ve yabancı kredilerin yardımı ile çok gelişerek memleket ihtiyacını büyük oranda karşılar hale gelmiş ve ilaç imkan ve yeteneğine de ulaşmıştır .
İlaç İmalatı: İlaç haline sokmak için yapılan bütün formülasyon, şekillendirme, doldurma, ambalajlama ve etiketleme gibi tüm işlemlerdir. İlaç üretimi, etken (aktif) ve yardımcı hammaddelerin daha önce yapılan çalışmalar sonucu belirlenmiş formüle göre proseslerden geçirilerek insan kullanımına uygun hale getirilmesi olarak tanımlanabilir. İlaç imalatçısının amacı hastaya en yüksek kalitede ilaç sunmaktır. Hayat koruyup kurtaracak maddelerin imalatında ihmal ve dikkatsizlik affedilemez olduğu için ilaçlar bilimsel ve teknolojik geçerlikteki işlemlerle hazırlanmalıdır [8].

Sağlık organizasyonları ve FDA (Food and Drug Administration) gibi enstitülerce konulan standartların doğrultusunda üretim yapma gerekliliği olan ilaç sektörü için kritik unsurlardan birisi validasyondur. Validasyon (validation) yani geçerlilik veya imalatta geçerli işlemler, bir mamulün belirlenmiş (designed) işlemlerle güvenilir bir şekilde imal edileceğini gösteren ve en yeni bilimsel düzeydeki resmi bir program demektir. Validasyon, aynı üretim şartlarında yapılan üretimden aynı kalitede ürün elde edileceğinin garanti edilmesidir. İlaç imalatında yapılan validasyon çalışmaları sonunda bir mamul için en uygun şarj boyu (parti büyüklüğü) belirlenir ve bu miktar mamulün her üretimi için sabittir. Bu nedenle ilaç imalatında partiler halinde imalat yapılmaktadır. Dolayısıyla stoka üretim yapmak kaçınılmazdır.

Geçerlik her imalat şekli için o işlemlerle uğraşan bir ekip tarafından temin edilir. Fabrikalarda genellikle iyi imalat yöntemleri dört ana işleme dayanır.

a. İmalat işlemlerinin dikkatli ve detaylı bir dökümantasyonun yapılması.
b. Her seri imalatın her safhasında kontrolü
c. Depoya veya satışa müsaade edilmeden evvel seriye ait bütün doküman ve verilerin gözden geçirilmesi
d. İmalatta yapılacak en ufak bir değişikliğin dahi sorumlular tarafından onaylanmış olması.

Verilen bir zaman süreci (cycle) içerisinde imal edilmiş olan herhangi bir ilacın bütün kütlesine seri, kazan veya batch denir.
İlaç imalatında kullanılan, etken veya etken olmayan, işlemler esnasında değişen veya değişmeden kalan bütün maddelere ilkel maddeler (başlangıç maddeleri) denir. Başlangıç maddelerinin fabrikaya girebilmesi için bir sicil kartı veya defterleri olmalıdır. Bu defterde maddenin menşei (orjini), geldiği tarih, ilk analiz tarihi ve sonuçları, imalata gönderildiği tarih, ne için kullanılacağı yazılmalıdır. Bu sicil kartının bir kopyasının kalite kontrol departmanında bulunması gerekmektedir. Fabrikaya ilk gelen başlangıç maddesi veya ambalaj malzemesi kalite kontrol departmanın kontrolüne alınır (karantinaya alınır) ve kabul verilmeden kullanılamaz. Hammaddeler için bu bir ile iki hafta arasında değişirken, ambalaj malzemesinde bir iki gün arasında değişmektedir [8].

Her ilaç için Sağlık Bakanlığı onaylı belirli bir imalat şekli ve hammadde kullanım miktarları vardır (bu miktarlar bir şarj için belirlenmiştir), bunlar firma içinde “reçete” olarak ifade edilir. Bir mamul üretilmek istendiği zaman gerekli hammaddeler belirlenen miktarlarda tartılarak hazırlanır ve imalata geçilir. İlaç imalatı iki kısımdır; birincisi ilacın üretilmesi ikincisi ise ambalajlanmasıdır.

BÖLÜM 4. TEZİLAÇ İLAÇ FABRİKASI

Yukarıda bahsettiğimiz Farmöstik Endüstrilerden ikinci gruba dahil olan firmamız resmi standartlara uygun olarak bilinen etken maddeleri kullanarak ilaç imal etmektedir.

• Üretim partiler halinde stoka yapılamaktadır. Prosese giren tüm malzemeler belirli karakteristik değerlerini içeren partiler halinde takip edilir. Validasyon çalışmaları sonucu da her bir mamul için optimum parti büyüklükleri belirlenir. Bu parti büyüklüklerine göre üretimde kullanılacak hammadde ve malzemelerin miktarları da sabittir.
• Bir mamule olan ihtiyaç miktarına veya üretim için gerekli olan hammadde ve malzeme miktarına göre ayarlama şansı olmadan aynı miktarın katları şeklinde üretim yapmak zorunluluğu vardır. Örneğin aylık satış rakamları ortalama 5000 adet olan bir mamulü 10,000 parti büyüklüğü ile üretmek zorunda olabilirsiniz. Dolayısıyla stoka üretim kaçınılmazdır.
• Satın alma siparişine karşılık fabrikaya gelen bir ambalaj malzemesine veya hammaddeye bir numara tayin edilir. Gelen hammadde ve ambalaj malzemesi “ Karantina” ya almaktadır ve Kalite Kontrol tarafından yapılan bazı analizler sonuçlanana kadar kullanılamamaktadır. Aktif hammaddelerde “potens” değeri kullanılmaktadır, bu değer bir hammaddenin belirli miktarından elde edilecek etkiyi ifade etmektedir. Örneğin bir hammaddenin 92 kg’ dan sağlayacağınız etkiyi elde etmek için 100 kg kullanmanız gerekiyorsa bu hammaddenin potensi %92 ‘dir.
• Bir ilaç firmasında bir ürünün izlenebilirliğinin sağlanması gereken en temel şarttır. Gerekli olduğu zaman ürün hakkında istenilen tüm bilgilere kolayca ulaşma zorunluluğu vardır. Bu nedenle bir ürünün bir partisinin üretileceği zaman üretim yılı, ayı bilgilerini de içinde bulunduran sıralı bir numara tayin edilir (Seri numarası = kontrol numarası = batch numarası), ürün sürekli bu numara ile takip edilmektedir. Ayrıca üretilecek mamulün bir yıl içinde kaçıncı kez üretileceğini gösteren bir başka numara daha tayin edilir (Şarj numarası = Mamulün parti sayısı).
• Üretimine kara verilen bir ürün için iş emri oluşturulur ve bu “ Farmöstik İş Emri” ile “Ambalaj İş Emri” olmak üzere iki kısımdır. Ürün ağaçları da bu şekilde iki aşamalıdır. Farmöstik ürün ağacında hammaddeler, ambalaj ürün ağacında ambalaj malzemeleri yer almaktadır.
• İlaç firmasında ürünler üretim şekillerine göre Tablet, Film Tablet, Süspansiyon, Pomad ve Flakon şeklinde gruplanmaktadır. Biz uygulamamızda diğerlerine göre daha sık üretilen Tablet, Film Tablet ve Süspansiyon tipinde üretimleri ve ürünleri ele aldık.
a. Granülasyon: Hammaddelerin belirli miktarlarda, belirli proseslerle karıştırıldığı işlemdir. Bu işlem sonunda çıkan yarı mamule “bulk” adı verilmektedir. Bulktan alınan numuneye Kalite Kontrolün uyguladığı bazı analizlerin sonucuna bağlı olarak sonraki aşamaya geçilir.

b. Tablet Baskı: Granülasyon sonunda oluşan yarı mamul tablet baskı makinesinde belirli spesifikasyonlar altında tablet şekline getirilir. Tablet baskının başlangıcında alınan numunelere yapılan kontrollerin sonucuna göre bu spesifikasyonlar değiştirilerek en uygun şartlar sağlanana kadar tekrar denenmektedir.

c. Film Kaplama: Tablet şekline getirilen yarı mamulün üzeri daha önce hazırlanan bir solüsyon ile film kaplama makinesinde kaplanır. Bu işlemin sonucunda yapılan analizlerin sonucuna göre ambalajlama işlemine geçilir.
d. Toz Dolum: Eğer ürün süspaniyon ise granülasyon sonunda şişelere doldurulur.

e. Blisterleme: Tablet veya film tablet ürünleri bu aşamada blisterlenir.

f. Ambalajlama: Blisterlenen veya şişelenen yarı mamuller bu aşamada kutulanır, shringlenir ve kolilenir.

• İlaç firmasında mevcut beş departman var; Solid, Likid, Pomad, Penisilin ve Sefalosporin departmanları.
• Satın alınarak tedarik edilen ambalaj malzemelerinin spesifikasyonlara uygun olup olmadığını belirlemek için zorunlu yapılması gereken kontroller vardır. Hammaddelerde kabul öncesi 5-15 gün olan analiz süreleri; her bir üretim prosesinden bir sonraki üretim prosesine geçerken 2-5 saatlik analiz süreleri; mamul tamamlandıktan sonrada 5-15 günlük satış onayı öncesi analizler süreleri mevcuttur.
• Bir ilaç firmasında ürünün fiyatı önemli ve etkili bir özelliktir. Sürekli fiyatında değişiklik olabilen ürünün satışı en son fiyat üzerinden yapılmalıdır ve bu nedenle bitmiş ürün üzerinde başı işlemlerle değişiklik yapılması gerekebilmektedir. Bunun dışında SSK’ ya satış yapabilmek için ürünün üzerine “SSK malıdır satılamaz” ibaresi basılması zorunludur ve bu satışlar için de ürüne işlem yapmak gerekmektedir. Ürün fiyatının durumuna göre (fiyatlı, fiyatsız, SSK) farklı stoklarda muhafaza edilmektedir.
• İlaç endüstrisinde karşılanamayan müşteri siparişleri daha sonra karşılanmak üzere geçerli kalır ve “bakiye” olarak değerlendirilir.

Şekil 1. Tablet, Film Tablet ve Süspansiyon tipi ürünlerin akış şeması.

BÖLÜM 5. KARAR DESTEK SİSTEMLERİ, YAPAY ZEKA VE UZMAN SİSTEMLER

5.1. Karar Destek Sistemleri

Karar destek sistemleri karşılıklı etkileşimli, esnek ve kolayca uyum sağlayan bilgisayar destekli bilgi sistemleridir. Özellikle belirli yönetim problemlerinin çözümlerine destek olmak için geliştirilmiştir. Verileri kullanır, kolay kullanıcı arabirimi sağlar ve karar vericinin kendi kavrayışına izin verir. Karar destek sistemi ayrıca modelleri kullanır (standart ve/veya müşteri-bazlı), değişken olmayan proseslerle kurulur (sıklıkla son kullanıcılar tarafından), karar verme prosesinin bütün aşamalarını destekler ve bilgi tabanı içerir. Karar destek sistemlerinin ana amaçları şunlardır [9]:

• Kompleks problemlerin çözüme destek yeteneği
• Değişen şartların sonucu olan beklenmedik durumlara için hızlı karşılık yanıt vermek.
• Birkaç stratejiyi farklı biçimler altında, hızla ve tarafsız olarak deneme yeteneği.
• Yeni kavramlar ve öğrenimler.
• Kolaylaştırılmış iletişim.
• Yönetim kontrol ve performansı.
• Maliyetlerin azaltılması.
• Tarafsız kararlar.
• Yöneticiye daha az zamanda ve/veya daha az çaba ile görevini yapmayı sağlayarak yönetsel verimliliği arttırır. Karar destek sistemi analiz, planlama ve uygulama için yöneticiye daha kaliteli zaman sağlar.

Karar destek sisteminin öğeleri şunlardır [9]:
• Veri Yönetimi : Veri yönetimi şartlar ile ilgili verileri içeren ve veri tabanı yönetim sistemleri olarak adlandırılan veri taba(ları)nı içerir.
• Model Yönetimi : Sistemin analitik yeteneğini ve uygun yazılım yönetimini sağlayan finansal, istatistik, yönetim bilimi veya diğer modeller gibi yazılım paketleridir.
• Haberleşme Alt Sistemi : Kullanıcı ara yüzünü sağlar, iletişim alt sistemidir.
• Bilgi Yönetimi : Bu işlevsel alt sistem diğer alt sistemler tarafında desteklenir veya bağımsızmış gibi davranır.

Bu öğeler karar destek sisteminin yazılım kısmını oluşturur.

5.2. Yapay Zeka

Bir çok uzman Yapay Zeka’ nın iki temel fikir ile ilgili olduğu konusunda hem fikirler: Birinci, insanların düşünme prosesleri üzerine çalışmayı içerir (zekanın ne olduğunu anlamak için). İkinci, bu prosesleri makineler yoluyla ifade etmekle ilgilidir (makineler, robotlar,vb.).

Yapay Zeka, bir insan tarafından yapılacak bir davranışın, zeka olarak adlandırılabilecek, bir makine tarafından yapılandır. Winston ve Prendergast Yapay Zeka’ nın üç amacını listeler [9]:

1. Makineleri daha zeki yapmak.
2. Zekanın ne olduğunu anlamak.
3. Makineleri daha kullanışlı yapmak.

Yapay Zeka sembolik, algoritmik olmayan problem çözme teknikleri ile ilgili bilgisayar biliminin bir dalıdır.

Yapay Zeka yazılımı sembolik sunumları ve işlemleri temel alır. Yapay Zeka’ da sembol harf, kelime veya nesneler, prosesleri ve bunların ilişkilerini sunmak için kullanılan sayılardır. Nesneler insanlar, şeyler, fikirler, öğeler, olaylar veya gerçeklerin durumları olabilir. Sembolleri kullanarak gerçekleri, öğeleri ve içlerindeki ilişkileri ifade eden bir bilgi tabanı yaratmak mümkündür. Sonra, problemleri çözmek için öneri veya tavsiye yaratmak üzere sembolleri yöneten çeşitli prosesler kullanılır [9].

Günümüzde Yapay Zeka birçok dallara ayrılmaktadır. Yapay Zeka’ ya esas olan dallar: uzman sistemler, bilgisayarla görme, tabii dil işleme, yapay sinir ağları, robotik, bilgiyi elde etme ve sunma, kavram modelleme, öğretim vb.leridir. Bazen Yapay Zeka daha farklı bir şekilde bileşenlere ayrılmaktadır. Bu dallarla birlikte diğer bilim dallarında geliştirilmiş, fakat Yapay Zeka’da geniş kullanılan yöntemler de mevcuttur. Böyle yöntemler çoğunlukla yardımcı rol oynayarak insan gibi düşünme sürecine daha kolay yaklaşım elde etmeye olanak tanımaktadırlar. Bunlara örnek olarak matematiğin bir dalı olarak gelişen bulanık mantık teorisini; biyoloji, özellikle genetikle ilgili olarak geliştirilmiş genetik algoritmalar son zamanlarda Yapay Zeka’ nın araştırma araçları arasında en çok yer kapsamaya başlamışlar. Bu çalışmada önce uzman sistemler, sonra yapay sinir ağları, daha sonra bulanık mantık ve en son olarak ise genetik algoritmalar hakkında kısaca bilgiler verilecektir [9].

5.2.1 Yapay zekanın gelişim süreci

Yapay zeka konusundaki ilk çalışma McCulloch ve Pitts tarafından yapılmıştır. Bu araştırmacıların önerdiği, yapay sinir hücrelerini kullanan hesaplama modeli, önermeler mantığı, fizyoloji ve Turing’in hesaplama kuramına dayanıyordu. Her hangi bir hesaplanabilir fonksiyonun sinir hücrelerinden oluşan ağlarla hesaplanabileceğini ve mantıksal “ve” ve “veya” işlemlerinin gerçekleştirilebileceğini gösterdiler. Bu ağ yapılarının uygun şekilde tanımlanmaları halinde öğrenme becerisi kazanabileceğini de ileri sürdüler. Hebb, sinir hücreleri arasındaki bağlantıların şiddetlerini değiştirmek için basit bir kural önerince, öğrenebilen yapay sinir ağlarını gerçekleştirmek de olası hale gelmiştir [1].

1950’lerde Shannon ve Turing bilgisayarlar için satranç programları yazıyorlardı. İlk yapay sinir ağı temelli bilgisayar SNARC, MIT’de Minsky ve Edmonds tarafından 1951’de yapıldı. Çalışmalarını Princeton Üniversitesi’nde sürdüren Mc Carthy, Minsky, Shannon ve Rochester’le birlikte 1956 yılında Dartmouth’da iki aylık bir workshop düzenledi. Bu toplantıda bir çok çalışmanın temelleri atılmakla birlikte, toplantının en önemli özelliği Mc Carthy tarafından önerilen Yapay zeka adının konmasıdır. İlk kuram ispatlayan programlardan Logic Theorist (Mantık kuramcısı) burada Newell ve Simon tarafından tanıtılmıştır [10].

Daha sonra Newell ve Simon, “insan gibi düşünme” yaklaşımına göre üretilmiş ilk program olan General Problem Solver (Genel sorun çözücü) ‘ı geliştirmişlerdir. Simon, daha sonra fiziksel simge varsayımını ortaya atmış ve bu kuram, insandan bağımsız zeki sistemler yapma çalışmalarıyla uğraşanların hareket noktasını oluşturmuştur [10].

Bundan sonraki yıllarda mantık temelli çalışmalar egemen olmuş ve programların başarımlarını göstermek için bir takım yapay sorunlar ve dünyalar kullanılmıştır. Daha sonraları bu sorunlar gerçek yaşamı hiçbir şekilde temsil etmeyen oyuncak dünyalar olmakla suçlanmış ve yapay zekanın yalnızca bu alanlarda başarılı olabileceği ve gerçek yaşamdaki sorunların çözümüne ölçeklenemeyeceği ileri sürülmüştür [1].

Geliştirilen programların gerçek sorunlarla karşılaşıldığında çok kötü bir başarım göstermesinin ardındaki temel neden, bu programların yalnızca sentaktik bir şekilde çalışıp konu ile ilgili bilgileri kullanmamasıydı. Bu dönemin en ünlü programlarından Weizenbaum tarafından geliştirilen Eliza, karşısındaki ile sohbet edebiliyor gibi görünmesine karşın, yalnızca karşısındaki insanın cümleleri üzerinde bazı işlemler yapıyordu. İlk makine çevirisi çalışmaları sırasında benzeri yaklaşımlar kullanılıp çok gülünç çevirilerle karşılaşılınca bu çalışmaların desteklenmesi durdurulmuştur [12].

Zeki davranışı üretmek için bu çalışmalarda kullanılan temel yapılardaki bazı önemli yetersizliklerin de ortaya konmasıyla bir çok araştırmacılar çalışmalarını durdurdular. Buna en temel örnek, sinir ağları konusundaki çalışmaların Minsky ve Papert’in 1969’da yayınlanan Perceptrons adlı kitaplarında tek katmanlı algaçların bazı basit problemleri çözemeyeceğini gösterip aynı kısırlığın çok katmanlı algaçlarda da beklenilmesi gerektiğini söylemeleri ile bıçakla kesilmiş gibi durmasıdır [1].
Her sorunu çözecek genel amaçlı program yerine belirli bir uzmanlık alanındaki bilgiyle donatılmış programlar kullanma fikri yapay zeka alanında yeniden bir canlanmaya yol açtı. Kısa sürede uzman sistemler adı verilen bir metodoloji gelişti. Fakat burada çok sık rastlanan tipik bir durum, bir otomobilin tamiri için önerilerde bulunan uzman sistem programının otomobilin ne işe yaradığından haberi olmamasıydı [11].

İnsanların iletişimde kullandıkları Türkçe, İngilizce gibi doğal dilleri anlayan bilgisayarlar konusundaki çalışmalar bu sıralarda hızlanmaya başladı. Doğal dil anlayan programların dünya hakkında genel bilgiye sahip olması ve bu bilgiyi kullanabilmek için genel bir metodolojisi olması gerektiği belirtilmekteydi [12].

Uzman dizgelerin başarıları beraberinde ilk ticari uygulamaları da getirdi. Yapay zeka yavaş yavaş bir endüstri haline geliyordu. DEC tarafından kullanılan ve müşteri siparişlerine göre donanım seçimi yapan R1 adlı uzman sistem şirkete bir yılda 40 milyon dolarlık tasarruf sağlamıştı. Birden diğer ülkelerde yapay zekayı yeniden keşfettiler ve araştırmalara büyük kaynaklar ayrılmaya başlandı. 1988’de yapay zeka endüstrisinin cirosu 2 milyar dolara ulaşmıştı [12].

Bütün bu çalışmaların sonunda yapay zeka araştırmacıları iki guruba ayrıldılar. Bir gurup insan gibi düşünen sistemler yapmak için çalışırken, diğer gurup ise rasyonel karar verebilen sistemler üretmeyi amaçlamaktaydı. Aşağıda bu yaklaşımları kısaca inceleyeceğiz [11].

İnsan gibi düşünen sistemler:
İnsan gibi düşünen bir program üretmek için insanların nasıl düşündüğünü saptamak gerekir. Bu da psikolojik deneylerle yapılabilir. Yeterli sayıda deney yapıldıktan sonra elde edilen bilgilerle bir kuram oluşturulabilir. Daha sonra bu kurama dayanarak bilgisayar programı üretilebilir. Eğer programın giriş/çıkış ve zamanlama davranışı insanlarınkine eşse programın düzeneklerinden bazılarının insan beyninde de mevcut olabileceği söylenebilir.
İnsan gibi düşünen sistemler üretmek bilişsel bilimin araştırma alanına girmektedir. Bu çalışmalarda asıl amaç genellikle insanın düşünme süreçlerini çözümlemede bilgisayar modellerini bir araç olarak kullanmaktır.

İnsan gibi davranan sistemler:
Yapay zeka araştırmacılarının baştan beri ulaşmak istediği ideal, insan gibi davranan sistemler üretmektir. Turing zeki davranışı, bir sorgulayıcıyı kandıracak kadar bütün bilişsel görevlerde insan düzeyinde başarım göstermek olarak tanımlamıştır. Bunu ölçmek için de Turing testi olarak bilinen bir test önermiştir. Turing testinde denek, sorgulayıcıyla bir terminal aracılığıyla haberleşir. Eğer sorgulayıcı, deneğin insan mı yoksa bir bilgisayar mı olduğunu anlayamazsa denek Turing testini geçmiş sayılır.
Turing, testini tanımlarken zeka için bir insanın fiziksel benzetiminin gereksiz olduğunu düşündüğü için sorgulayıcıyla bilgisayar arasında doğrudan fiziksel temastan söz etmekten kaçınmıştır. Burada vurgulanması gereken nokta, bilgisayarda zeki davranışı üreten sürecin insan beynindeki süreçlerin modellenmesiyle elde edilebileceği gibi tamamen başka prensiplerden de hareket edilerek üretilmesinin olası olmasıdır.

Rasyonel düşünen sistemler:
Bu sistemlerin temelinde mantık yer alır. Burada amaç çözülmesi istenen sorunu mantıksal bir gösterimle betimledikten sonra çıkarım kurallarını kullanarak çözümünü bulmaktır. Yapay Zeka’da çok önemli bir yer tutan mantıkçı gelenek zeki sistemler üretmek için bu çeşit programlar üretmeyi amaçlamaktadır.

Bu yaklaşımı kullanarak gerçek sorunları çözmeye çalışınca iki önemli engel karşımıza çıkmaktadır. Mantık, formel bir dil kullanır. Gündelik yaşamdan kaynaklanan, çoğu kez de belirsizlik içeren bilgileri mantığın işleyebileceği bu dille göstermek hiç de kolay değildir. Bir başka güçlük de en ufak sorunların dışındaki sorunları çözerken kullanılması gerekecek bilgisayar kaynaklarının üstel olarak artmasıdır.

Rasyonel davranan sistemler:
Amaçlara ulaşmak için inançlarına uygun davranan sistemlere rasyonel denir. Bir ajan algılayan ve harekette bulunan bir şeydir. Bu yaklaşımda yapay zeka, rasyonel ajanların incelenmesi ve oluşturulması olarak tanımlanmaktadır. Rasyonel bir ajan olmak için gerekli koşullardan biri de doğru çıkarımlar yapabilmek ve bu çıkarımların sonuçlarına göre harekete geçmektir. Ancak, yalnızca doğru çıkarım yapabilmek yeterli değildir. Çünkü bazı durumlarda doğruluğu ispatlanmış bir çözüm olmadığı halde gene de bir şey yapmak gerekebilir. Bunun yanında çıkarımdan kaynaklanmayan bazı rasyonel davranışlar da vardır. Örneğin, sıcak bir şeye değince insanın elini çekmesi bir refleks harekettir ve uzun düşünce süreçlerine girmeden yapılır.

Bu yüzden yapay zekayı rasyonel ajan tasarımı olarak gören araştırmacılar, iki avantaj öne sürerler. Birincisi “düşünce yasaları” yaklaşımından daha genel olması, ikincisi ise bilimsel geliştirme yöntemlerinin uygulanmasına daha uygun olmasıdır.
Şimdi ise farklı disiplinler açısından yapay zeka yaklaşımları anlatılacaktır.

5.2.2. Yapay zekaya farklı yaklaşımlar

Mevcut Yapay Zeka yaklaşımlarını şu başlıklar altında ifade edebilir [10,11];

5.2.2.1. Matematiksel yaklaşım

Kaos teorisinin beynin üst düzey fonksiyonlarının modellenmesinde önemli bir rol oynayacağı düşünülmektedir. İnsan beyni gibi bir fonksiyon üstlenmesine çalışılan bir sistemin tasarlanmasındaki çabalar için, kuşkusuz kaos teorisi çok önemli bir yer tutmaktadır. Çünkü tasarılar ortaya konulacak modelleri temel almaktadır.

Kaos teorisi, sayısal bilgisayarların ve onların çıktılarını çok kolay görülebilir hale getiren ekranların ortaya çıkmasıyla gelişti ve son on yıl içinde popülerlik kazandı. Ancak kaotik davranış gösteren sistemlerde kestirim yapmanın imkansızlığı bu popüler görüntüyle birleşince, bilim adamları konuya oldukça kuşkucu bir gözle bakmaya başladılar. Fakat son yıllarda kaos teorisinin ve onun bir uzantısı olan fraktal geometrinin, borsadan meteorolojiye, iletişimden tıbba, kimyadan mekaniğe kadar uzanan çok farklı dallarda önemli kullanım alanları bulması ile bu kuşkular giderek yok olmaktadır[10].

Teoriye temel oluşturan matematiksel ve temel bilimsel bulgular, 18.yüzyıla, hatta bazı gözlemler antik çağlara kadar geri gidiyor. Yunan ve Çin mitolojilerinde yaradılış efsanelerinde başlangıçta bir kaosun olması rastlantı değil. Özellikle Çin mitolojisindeki kaosun, bugün bilimsel dilde tanımladığımız olgularla hayret verici bir benzerliği olduğunu görüyoruz. Batı’da da daha sonraki dönemlerde bilim adamları tarafından karmaşık olgulara dair gözlemler yapılmıştır. Poincare, Weierstraas, von Koch, Cantor, Peano, Hausdorff, Besikoviç gibi çok üst düzey matematikçiler tarafından bu teorinin temel kavramları oluşturulmuştur.

Karmaşık sistem teorisinin ardında yatan yaklaşımı felsefe, özellikle de bilim felsefesi açısından inceleyecek olursak, ortaya ilginç bir olgu çıkıyor. Aslında bugün pozitif bilim olarak nitelendirdiğimiz şey, batı uygarlığının ve düşünüş biçiminin bir ürünüdür. Bu yaklaşımın en belirgin özelliği, analitik oluşu yani parçadan tüme yönelmesi (tümevarım) [11].

Genelde karmaşık problemleri çözmede kullanılan ve bazen çok iyi sonuçlar veren bu yöntem gereğince, önce problem parçalanıyor ve ortaya çıkan daha basit alt problemler inceleniyor. Sonra, bu alt problemlerin çözümleri birleştirilerek, tüm problemin çözümü oluşturuluyor. Ancak bu yaklaşım görmezden gelerek ihmal ettiği parçalar arasındaki ilişkilerdir. Böyle bir sistem parçalandığında, bu ilişkiler yok oluyor ve parçaların tek tek çözümlerinin toplamı, asıl sistemin davranışını vermekten çok uzak olabiliyor.

Tümevarım yaklaşımının tam tersi ise tümevarım, yani bütüne bakarak daha alt olgular hakkında çıkarsamalar yapmak. Genel anlamda tümevarımı Batı düşüncesinin, tümdengelimi Doğu düşüncesinin ürünü olarak nitelendirmek mümkündür. Kaos yada karmaşıklık teorisi ise, bu anlamda bir doğu-Batı sentezi olarak görülebilir. Çok yakın zamana kadar pozitif bilimlerin ilgilendiği alanlar doğrusallığın geçerli olduğu, daha doğrusu çok büyük hatalara yol açmadan varsayılabildiği alanlardır. Doğrusal bir sistemin girdisini x, çıktısını da y kabul edersek, x ile y arasında doğrusal sistemlere özgü şu ilişkiler olacaktır:

Eğer x1’e karşılık y1, x2’ye karşılık y2 elde ediyorsak, girdi olarak x1+x2 verdiğimizde, çıktı olarak y1+y2 elde ederiz.

Bu özellikleri sağlayan sistemlere verilen karmaşık bir girdiyi parçalara ayırıp her birine karşılık gelen çıktıyı bulabilir, sonra bu çıktıların hepsini toplayarak karmaşık girdinin yanıtını elde edebiliriz. Ayrıca, doğrusal bir sistemin girdisini ölçerken yapacağımız ufak bir hata, çıktının hesabında da başlangıçtaki ölçüm hatasına orantılı bir hata verecektir. Halbuki doğrusal olmayan bir sistemde y’yi kestirmeye çalıştığımızda ortaya çıkacak hata, x’in ölçümündeki ufak hata ile orantılı olmayacak, çok daha ciddi sapma ve yanılmalara yol açacaktır. İşte bu özelliklerinden dolayı doğrusal olmayan sistemler kaotik davranma potansiyelini içlerinde taşırlar [10].

Kaos görüşünün getirdiği en önemli değişikliklerden biri ise, kestirilemez determinizmdir. Sistemin yapısını ne kadar iyi modellersek modelleyelim, bir hata bile (Heisenberg belirsizlik kuralına göre çok ufak da olsa, mutlaka bir hata olacaktır), yapacağımız kestirmede tamamen yanlış sonuçlara yol açacaktır. Buna başlangıç koşullarına duyarlılık adı verilir ve bu özellikten dolayı sistem tamamen nedensel olarak çalıştığı halde uzun vadeli doğru bir kestirim mümkün olmaz. Bugünkü değerleri ne kadar iyi ölçersek ölçelim, 30 gün sonra saat 12’de hava sıcaklığının ne olacağını kestiremeyiz.

Kaos konusunda bu uzun girişten sonra konunun beyinle ilişkisine gelelim. Beynin fizik yapısı ve görünüşü fraktaldır. Bu yapı, beynin gerek evrimsel, gerekse canlının yaşamı sürecindeki gelişimin ürünüdür ki, bu gelişimin deterministik (genlerle belirli), ancak çevre ve başlangıç koşullarına son derece duyarlı, yani kaotik olduğu açıktır [11].

Beynin yalnızca oluşumu değil, çalışma biçimi de kaotiktir. Beyni oluşturan inanılmaz boyuttaki nöron ağının içinde bilgi akışı kaotik bir şekilde gerçekleşir. Kaotik davranışın tarama özelliği ve bunun getirdiği uyarlanırlık (adaptivite) sayesinde, beyin çok farklı durumlara uyum sağlar, çok farklı problemlere çözüm getirebilir, çok farklı fonksiyonları gerçekleştirir.

EEG sinyalleri üzerine yapılan araştırmalar göstermiştir ki, sağlıklı bir insanın sinyalleri kaotik bir davranış gösterirken, epilepsi krizine girmiş bir hastanın sinyalleri çok daha düzenli, periyodik bir davranış sergilemektedir. Yani epilepsi krizindeki hastanın beyni, kendini tekrarlayan bir davranışa takılmış ve kaotik (yani sağlıklı) durumda sahip olduğu adaptivite özelliğini yitirmiştir. Bunun sonucu hasta, kriz sırasında en basit fonksiyonlarını bile yerine getiremez olur.[11]

Kaos bilimini ortaya çıkaran, karmaşık olguları basit parçalara ayırmak yerine onları bir bütün olarak görme eğilimi, beyni inceleyen bilim adamlarının da yaklaşımını belirlemiştir. Eskiden beyin farklı fonksiyonlardan sorumlu merkezler şeklinde modellenirken, artık holistik (bütünsel) beyin modeli geçerlilik kazanmıştır. Bu modele göre herhangi bir işlev gerçekleştirilirken, beynin tümü bu olguya katılmaktadır.
Önümüzdeki yıllarda beynin yalnız alt düzey fizyolojik işleyişinin değil, öğrenme, hatırlama, fikir yürütme gibi üst düzey işlevlerinin de modellenmesinde kaosun çok önemli bir rol oynayacağı görülmektedir [10].

5.2.2.2. Fiziksel yaklaşım

Tüm vücut fonksiyonları en temelde fiziğe dayanır. Fakat burada fiziğin oynadığı rol nedir? Bu, “taşı bıraktım yere düştü” tarzında bir fizik değildir. Böyle olsaydı beyin bugüne kadar çok kolay çözülürdü, hatta Descartes bile belki çözmüş olurdu. Söz konusu olan, son yetmiş yıl içinde fizikçilerin kullanmakta olduğu ve doğayı matematiksel bir yapı çerçevesinde anlayıp anlatabilme yöntemi olan kuantum mekaniğinin özellikleri ile durumu bağdaştırabilmektir. Bir masa üzerinde duran nesneyi yerçekimi çeker ama masa buna karşı gelir. Dolayısıyla nesne üzerine uygulanan toplam kuvvet sıfırdır. Üzerindeki koşullar böyle devam ettiği sürece, istediği gibi hareket edebilir. Yani biraz dokunulsa ve sürtünme olmasa nesne teorik olarak sonsuza kadar hareket edecek. Oysa kuantum mekaniğine göre serbest parçacık olarak algıladığımız bir nesne, yani üzerinde hiçbir dış etki olmayan nesne, her yerde olabilir. Ama doğanın bunun üzerinde etkili olan sayısal özellikleri, ancak; atomlar ve atomaltı nesneler düzeyinde kendini gösterebiliyor. Cisimlerin boyutları büyüdükçe bu etkiler bazı karmaşıklıkların arasında yok oluyor, o zaman bu nesnelerde koyduğumuz yerde duruyorlar. Fakat bir elektronu siz şuraya koydum diyemiyorsunuz; üzerinde hiçbir kuvvet olmayan bir elektron, evrende herhangi bir yerde bulunabiliyor. Bunu gördüm, buldum dediğiniz anda, o herhangi yerlerden bir tanesi gerçekleşmiş oluyor. Tüm diğer yerlerin serbest bir elektronun yeri olarak ortaya çıkma olasılığı aynı, eşit. Bir elektronun bir atom içinde sahip olabileceği fiziksel durumlar enerji, momentum, açısal momentum gibi fiziksel parametrelerle belirleniyor. Kuantum mekaniği bu değerlerin belli nitelikler taşımasını gerektiriyor. Sistemin bu değerlerle belirlenen fiziksel durumların hangisinde bulunduğunu, ölçme yapmadan bilemiyoruz. Elektronun nerede olduğunu ya da ölçtüğümüzde, ölçmeden önce –diyelim ki milyardabir saniye önce- orada olduğundan bile emin değiliz. Kuantum mekaniğinin hesaplayabilirliği bu kadar.

Evet, kuantum mekaniğinde bir hesaplanamazlık var. Zihin fonksiyonlarında da bir hesaplanamazlık var. Beyin demiyoruz, çünkü bunun fonksiyonlarının bir kısmı, organları denetleyen istemsiz kısmı belki daha kolay anlaşılıyor. Ama burada söz konusu olan, kollara ve bacaklara emir verme, karar verme mekanizması. Bu nasıl fizikle açıklanabilecek? İşte zorluk burada ve kuantum mekaniği burada devreye giriyor. Zihin bir çok şeyi algılıyor, bunları bir şekilde biriktirip, belleğe yerleştiriyor. Fakat önemli olan karar verme aşamasında birikmiş verilerin tümünden daha fazla bir toplam olup olmadığı sorusudur.

Zihin konuşmamıza komutları nasıl veriyor? Herkesin beyninde her an kafasından geçen düşüncelerle bir çok belki milyonlarca karar veriliyor, bu nasıl oluyor? İşte tüm bu verilerin, beyne girmiş olan bilgi kırıntılarının oluşturduğu fiziksel durumlar ve bunların sayıyla ifade etmekte zorlanacağımız kombinezonlarından her biri bir kuantum mekaniksel durumun bir bileşeni gibi görülebilir. Kuantum mekaniksel durum bileşenleri demekle, serbest bir elektronun uzayın herhangi bir noktasında bulunmasını kastediyoruz. Bu bulunuş bir fiziksel durumdur. Hepsi varit bu elektron için, fakat biz elektronu yakaladığımız yani ölçtüğümüz anda diyoruz ki elektron burada; bu durumlardan bir tanesi ortaya çıktı. Bunu dışarıdan müdahale ederek yapıyoruz. Beyin ise zihin fonksiyonları sırasında bu müdahaleyi nasıl yapıyor? Penrose, zihnin çalışma mekanizması ile bir kuantum mekaniksel sistemin özellikleri arasında analoji kurma imkanı olduğunu söylemektedir.

Burada hesaplanamazlık, yani bir algoritmaya indirgenemezlik konusu en temel bir hususu oluşturuyor. Bu iki sistemden bir tanesinde hesaplanamazlık olmadığı gösterilebilirse bütün bu söylenenler ortadan kalkmış olacak. Aslında hesaplanamazlık, bir algoritmaya indirgenemezlik matematikte bilinmeyen bir şey değildir. Mesela bir yüzeyi çinilerle kaplayacaksınız, biçimleri ne olsun ki yüzey arada hiçbir boşluk kalmadan kaplanabilsin. Matematikçiler, bir yüzeyin hangi şekilde çinilerle periyodik olarak kaplanabileceğinin bir algoritmaya bağlanamayacağını kanıtlamışlardır.

1980’lerde anesteziyologlar tarafından beyin hücrelerindeki mikrotübüller keşfedilmiştir. Bunlar, hücrelerin içinde gayet ince bir iskelet gibi yapı oluşturuyorlar ve mitoz bölünme sırasında ortaya gelerek sınır oluşturup bölünmeyi denetliyorlar. İçlerinde bulunan çok ince lifleri oluşturan protein moleküllerinin ilginç bir özelliği var. Bunların içindeki bir elektron iki değişik durumda bulunabiliyor. Elektronun bu iki durumunu 0 ve 1 durumları gibi alabilirsiniz. Belli bir takım anestetikler verildiğinde bu elektronun yer değiştiremez hale geldiği, yani uyuşturmanın verdiği bilinç kapatılması sırasında bu elektronun donduğu görülüyor. O zaman zihin fonksiyonlarında bu elektronun yer değiştirmesi bir takım kuantum mekaniksel durumlar oluşturmaya yol açabilir. Çünkü elektronun bulunduğu yer için matematiksel olarak bir kuantum mekaniksel durum yazabiliyorsunuz. Bunun gibi bir hücrede milyonlarca var, nöron şebekeleri içinde kaç tane olduğunu ve bunların yaratabileceği değişik sonuç durumlarını düşünün. İşte Penrose’nin, acaba olsa olsa nerede olabilir sorusuna bulamadığı cevap bu. Bunun uygun bir aday olabileceğini 1992 yılında bir anesteziyologun ona söylemesi üzerine öğrenmiştir. Ama gene de bizi şu soruyla karşı karşıya bırakmaktan da kendini alamıyor: “ Acaba parça bütünü anlayabilecek mi? Parça bütünü içine alabilecek mi? Yani, biz acaba bunu anlama yeteneğine sahip miyiz?” ( Gödel teoremi, Russel paradoksu, veya çok eskilerin dediği irade-i külliye/ irade-i cüzziye sorunu gibi bir şey). Aynı soru kuantum mekaniği için de soruluyor: Acaba daha temel düzeyde bilgi (i) Doğada mı yok? (ii) Var da doğa bize yasaklamış mı? (iii) Yoksa bizim yeteneklerimiz mi elvermiyor? Şimdilik genel inanç (i) doğrultusunda [10].

5.2.2.3. Psikolojik yaklaşım

Beynin nöroanatomik, biyokimyasal ve fizyolojik açıdan incelenmesi yoğun biçimde sürmektedir. Fakat beyni bir canlının içinde işlev gören bir uzuv olduğunu görerek değerlendirirsek, ister istemez davranış bilimleri de işin içine girmektedir. Çünkü özellikle gelişmiş beyinli memeli hayvanların önemli özelliklerinden biri de çevreleri ile etkileşime girmeleri ve bu sayede yeni şeyler öğrenerek bunları daha sonra hatırlayabilmeleridir. Bu davranışlar açısından da beyin bilgisayar etkileşimi ve benzerliklerine bakılması gereklidir.

Bilgisayarlar ile insanlar arasında ilk bakışta öğrenme ve bellek konusunda çok önemli işlevsel benzerliklerin bulunduğu biliniyor. Öğrenme ve bellek mekanizmaları bize bilgi edinme ve deneyimlerden yararlanma olanağı sağlamaktadır. Bilgisayarlar da genelde öğrenme ve belleklerinde bilgi tutabilme özelliklerine sahipler. Bu açıdan bakıldığında ortaya felsefi sorunlar çıkmaktadır. Bunlardan biri Turing’in öngördüğü öğrenme makinesidir. Bu makinenin insan gibi öğrenebildiğinin testi de turing testi olarak bilinmektedir. Bu konu hakkında felsefi yaklaşım başlığı altında bilgi verildiğinden burada girilmeyecektir.

Böyle bir öğrenme makinesinin temelinde yatan aksiyomatik sistemdeki belirsizliğin Gödel tarafından kanıtlanmış olması, zaten bilginin niteliği ve bilgi edinme yöntemlerinin yeniden gözden geçirilmesine yol açtığı gibi insan bilgisayar karşılaştırmasının temelindeki varsayımların sorgulanmasını da gündeme getirmiştir. Bilgisayarların öğrenmelerine ilişkin şemalarda genellikle bir girdi kanalı, bir işlemciye denk gelen bir kutu ve bilgisayarın ürününü gösteren bir çıktı kanalı gösterilir. Bu girdi ve çıktı kanallarına ve kapağını açarak işlemci kutusunun içine bakıldığında, görülen olgular bilgisayar ile beyin arasında önemli farkların olduğunu ortaya koymaktadır. Burada olayın psikolojik yönüyle ilgili olarak Freudcu bir yaklaşımla nerede bunun libidosu veya Neyzen TEVFİK’i anımsayarak fikri varsa efkarı nerede bunun diye sorular sorulabilir. Tüm bu soruların dışında basit bir örnekle konuya yaklaşalım: bir bilgisayarınız var, fakat her yerde iyi çalışan bilgisayarınız bazı yerlerde doğru çalışmıyor, üstelik sabahları daha iyi öğleden sonra ise kötü çalışıyor yani tekliyor. Ne düşünürsünüz? Bilgisayarınızın bozulduğunu düşünerek tamire götürürsünüz. Ve belki de tamire götürürken bilgisayarınızın insanlaşmaya başladığını düşünebilirsiniz. Burada belirtilmek istenen aslında bilgisayarlardan hiç beklenmeyen bu davranışın bizim hem psikolojimizde hem de fizyolojimizde yerleşik bir olgu olduğudur. Çünkü bilgisayarlardan çok farklı olarak bizim için olayların zamanla ve mekanla kayıtlı bir yanı vardır. Olayların zaman içindeki dizilimi ve mekan içindeki dağılımı bizi temelden etkilemekte ve daha duyu ve algılama gibi temel süreçlerden başlayarak bizi tamamıyla biçimlendirmektedir.

Bilgisayarlarda girişleri iyi bir şekilde düzenlediğiniz takdirde işlem kutusunun niteliğini incelemeden ne olursa olsun çıktının ne olacağını biliyoruz. Buna paralel olarak psikolojideki davranışcı ekole göre, siz kişinin girdilerini gerektiği biçimde düzenleyebildiğiniz sürece kutu, yani a, b, veya c kişileri avukat, doktor veya mühendis olabiliyor. Bu tür radikal davranışcı yaklaşımı bugünkü bilgisayar teknolojileriyle birleştirdiğinizde bilgisayarla beyin arasında çok fazla bir benzemezlik olmadığı görülebilir. Ancak bu tür yaklaşımın geçerli olmadığı, girdilerle çıktılar arasındaki kutunun içeriği ve özelliklerinin araştırılmaya başlanmasıyla gündeme gelmiştir. Özellikle Gestalt psikolojisinin vurguladığı görüş, algılamada uyaranları teker teker inceleyip sonuçları sentezlemenin mümkün olamayacağı tezidir. Yani algılamada bütün, parçalarının toplamından farklıdır. Gestalt psikolojisine göre, bir olayı anlamak için tümünü bir arada ve bir anda algılamak gerekli, çünkü olayın tümünün dinamiği, parçaların teker teker incelenmesi ile ortaya çıkan tablodan farklıdır. Bir karenin uçlarına yerleştirdiğimiz ışıkları yakıp söndürmeyi frekansı arttırarak sürdürdüğümüzde önce kare görünen şeklin frekans arttıkça daire veya çember şeklinde algılandığını görürüz. Bu örnek bize çoğu kez bir olayı parçalarına bölüp parçalarının her birinin beynimizi nasıl etkilediğine bakarak bir bütün yaratmamızın mümkün olmadığını göstermektedir. Uyaranların yada üzerimizde psikolojik etki yaratan durumların teker teker incelenmesinin, bu uyaran yada durumların toplamının yarattığı tabloyu tümüyle anlamamıza yeterli olmayacağı gerçeğidir. Bu bakımdan beynimizi etkileyen uyaran yada durumları birer bağımsız girdi olarak değerlendirmemiz mümkün değildir. Uyaranların üzerimizde yaptıkları etki, zaman ve mekan içindeki dizilimlerine ve birbirleriyle etkileşimlerine bağlıdır.

Sonuç olarak, beynimiz ve beynin bağlı olduğu canlı organizma, zaman ve mekan içinde davranışlarını değiştiren, zamandan ve mekandan etkilenen bir yapıya sahiptir. Bunlar şu aşamada bilgisayarda mevcut değildir. Bilgi edinmede, felsefenin ortaya çıkardığı sınırların yanısıra, bugünkü koşullarda bile beyin ile bilgisayar arasında bir koşutluğun ancak basit bir ilk yaklaşım için geçerli olduğu görülmektedir [11].

5.2.2.4. Felsefi yaklaşım

Yapay zeka felsefesi en geniş anlamıyla yapay zekanın gerçekten mümkün olup olmadığını soruşturan bir felsefe koludur. Bilgisayarlar düşünebilir mi? Sorusu yapay zeka felsefesinin en temel sorunudur. Bilgisayarların icadından buyana, bu soru bir çok felsefeci, bilim adamı veya yapay zeka araştırmacısı tarafından tartışılmıştır. Bu güne kadar bir problem olarak kalmasının nedeni bu sorunun cevabı hakkında ortak bir uzlaşma sağlanamamasındandır. Hatta, bunun felsefi bir problem mi? Yoksa empirik bir problem mi? Olduğunda dahi mutabık kalınamamıştır.

Şimdi farklı başlıklar altında konu ile ilgili yaklaşımlar [12].

5.2.2.4.1. Turing makinesi ve turing testi

Yapay zeka felsefesini ilk ortaya çıkaran kişi ünlü ingiliz mantık ve matematikçisi Alan Turing’dir. Dartmouth konferansından altı yıl önce, yani 1950 yılında Turing, Mind adlı felsefe dergisinin Ağustos sayısında Computing Machinery and Intelligence adlı bir makale yayınlamıştır. Bu makalede Turing “Makineler düşünebilir mi?” sorusunu dikkatli bir felsefi tartışmaya açmış ve makineler düşünebilir iddiasına karşı olan itirazları reddetmiştir [13].

1936 yılında Turing bilgisayar tasarımının mantıki temelleri üzerine bir makale yazmıştır. Bu makalenin konusu matematiksel mantığın soyut bir problemi ile ilgilidir ve bu problemi çözerken Turing bugün Turing makinesi diye adlandırılan, program depo eden genel amaçlı bilgisayarı kuramsal olarak icat etmeyi başarmıştır. Turing makinesi kuramsal bir hesap makinesi olup hesaplarını karelere bölünmüş ve her karede yalnızca bir sembol bulunabilen bir bant aracı ile yapar. Sadece sonlu sayıda içsel durumları vardır. Bir karedeki sembolü okuduğu zaman halihazırdaki durumuna ve sembolün ne olduğuna göre durumu değişebilir.

Alan Turing ayrıca Turing testi olarak adlandırılan ve bir bilgisayarın veya başka bir sistemin insanlarla aynı zihinsel yetiye sahip olup olmadığını ölçen bir test geliştirmiştir. Genel anlamda bu test bir uzmanın, makinenin performansı ile bir insanınkini ayırt edip edemeyeceğini ölçer. Eğer ayırt edemezse, makine insanlar kadar zihinsel yetiye sahip demektir. Bu testte bir insan ve bir bilgisayar, deneyi yapan kişiden gizlenir. Deneyi yapan hangisiyle haberleştiğini bilmeden bunların ikisiyle de haberleşir. Deneyi yapan kişinin sorduğu sorular ve deneklerin verdiği cevaplar bir ekranda yazılı olarak verilir. Amaç, deneyi yapanın uygun sorgulama ile deneklerden hangisinin insan, hangisinin bilgisayar olduğunu bulmasıdır. Eğer deneyi yapan kişi güvenilir bir şekilde bunu söyleyemez ise, o zaman bilgisayar Turing testini geçer ve insanlar kadar kavrama yeteneğinin olduğu varsayılır [13].

5.2.2.4.2. Çin odası deneyi

California üniversitesinden John SEARLE bilgisayarların düşünemediğini göstermek için bir düşünce deneyi tasarlamıştır. Bir odada kilitli olduğunuzu düşünün ve odada da üzerlerinde çince tabelalar bulunan sepetler olsun. Fakat siz çince bilmiyorsunuz. Ama elinizde çince tabelaları ingilizce olarak açıklayan bir kural kitabı bulunsun. Kurallar çinceyi tamamen biçimsel olarak, yani söz dizimlerine uygun olarak açıklamaktadır. Daha sonra odaya başka çince simgelerin getirildiğini ve size çince simgeleri odanın dışına götürmek için, başka kurallarda verildiğini varsayın. Odaya getirilen ve sizin tarafınızdan bilinmeyen simgelerin oda dışındakilerce `soru` diye, sizin oda dışına götürmeniz istenen simgelerin ise `soruların yanıtları` diye adlandırıldığını düşünün. Siz kilitli odanın içinde kendi simgelerinizi karıştırıyorsunuz ve gelen çince simgelere yanıt olarak en uygun çince simgeleri dışarı veriyorsunuz. Dışta bulunan bir gözlemcinin bakış açısından sanki çince anlayan bir insan gibisiniz. Çince anlamanız için en uygun bir program bile çince anlamanızı sağlamıyorsa, o zaman herhangi bir sayısal bilgisayarın da çince anlaması olanaklı değildir. Bilgisayarda da sizde olduğu gibi, açıklanmamış çince simgeleri işleten bir biçimsel program vardır ve bir dili anlamak demek, bir takım biçimsel simgeleri bilmek demek değil, akıl durumlarına sahip olmak demektir [10].

5.2.2.4.3. Bilgi, bilinç ve yapay zeka

Beyin etten yapılmış bir bilgisayar mıdır? Bir bilgisayar üretildiği fiziksel malzemeler dolayısıyla zamana tabi olarak çalışır ve devrelerinin bağlantılarına ve yazılıma göre ulaşılan sonuçlar neden-sonuç ilişkisi bakımından sıkı bir gerekirciliği (determinizmi) ortaya koyar. Bu bakımdan, insan bilinci de, insanın tüm bedensel işlevlerinin yönetim merkezi olan beynin, elektriksel ve kimyasal süreçlere bağlı olarak, fiziksel varolanın (uzay ve zamanda varolanın) tabi olduğu neden-sonuç ilişkisine, nedenselliğe bağlı olan bir süreçten başkası değil midir? Yani bilinç ve akıl tümüyle fiziksel süreçlere indirgenebilir mi?

Bu sorular düşünce tarihi içinde derin kökleri olan önemli sorulardan bir kaçıdır. Eğer biz tüm insani özelliklerin fiziğe tabi olan bedensel işlevlere indirgenebileceğini savunuyorsak, bu yaklaşımla beynin etten yapılmış bir bilgisayar olduğunu, yani yapay zekanın henüz yeterince gelişmemiş bir insan prototipi olduğunu kabul ediyoruz demektir. Buna karşılık, insanın yalnızca fiziksel süreçlere tabi olan bir makineye indirgenemeyeceğini savunuyorsak, bunun gerekçelerinin ortaya konması gerekir.
Şimdi, eğer tüm bilgimizin deneyle başladığını kabul ediyorsak, bilginin ortaya çıkması için gerekli iki koşulu şöyle ifade edebiliriz: Deneyimden gelen malzeme ya da veriler ve bu verilerin, aklın kendi sahip olduğu formlar aracılığı ile kalıba dökülmesi ve sonuçta bilginin üretilmesi [12].

Verilerin kalıba dökülmesi, önerme formuna sokulması bir fiildir ve bu fiilin yapılması için bilincin ortaya çıkması gerekir. Yani her bilgi fiili bir bilinç fiilidir. Şimdi soru şudur: Bilinç bir beyin süreci midir? Yoksa beyin süreçlerinin arkasında duran ve bu süreçlerin sonucunda, bir şeye (nesneye) yönelmek suretiyle ortaya bir bilgi konulmasını sağlayan etkin neden, bilinç fiilinin kendisi midir?

Bilgi bir bilinç durumudur, düzensiz bir veriler topluluğunun algılanması değildir. Şeylerin bir bilgi nesnesi yada onların bağlantılarının bilgisi olarak ortaya çıkması, o nesneye bir birlik verilmesi ile olanaklıdır, bu ise bu birliği veren öznenin, “ben”in kendi birliğinin bilincinde olmasıyla olanaklıdır. Yani her bilgiye birliğini veren ben bilinci her bilgiden önce gelmektedir. Eğer beyin süreçleri ile “ben” bilinci aynı şeyse, zamana ve nedenselliğe tabi olan beyin süreçlerinin nasıl olup da farklı ben bilinçlerinin ortaya çıkmasını sağladığı ise karanlıkta olan bir sorudur [13].

Aklın deneyden gelen uyarılara dayalı bilgi üretmesinin yanında, kendisi deneyden gelmeyen, ama deneyle gelen malzemeyle doğa bilimlerinin yapılabilmesinin koşulunu oluşturan matematik ve matematiksel nesnelerle ilgili değerlendirmeler, bilincin beyin süreçlerine indirgenemeyeceği yönünde bir destek sağlamaktadır.

Matematiğin ve matematiksel nesnelerin (sayı, üçgen gibi) ne olduğu sorusunun yanıtı kolaylıkla verilemez, ama ne olmadığının yanıtı üzerine şunlar söylenebilir. Matematiğin nesneleri ve onların bağıntıları zamana ve neden-sonuç ilişkisine bağımlı değildir. Bu tür nesnelerin bağıntılarını özsel olarak farklı ilkeler yönetmektedir (çelişmezlik ilkesi gibi) [13].

Eğer matematiksel nesnelerin zamana ve neden sonuç ilişkisine tabi olmadıklarını görüyorsak, bundan, bu nesnelerin fiziksel süreçlerin dışında kalan bir dayanağa sahip oldukları sonucu çıkar. Bu nedenle matematiksel nesneler, fiziksel süreçlere tabi olarak ortaya çıkan şeyler değildir; ama fiziksel olanın, malzemenin, düzene ve sıraya sokulmasının dayanağını oluşturması nedeniyle, fiziksel süreçlerin insan için anlaşılabilir ve bilgisine ulaşılabilir bir şey olmasını sağlarlar [12].
Bu bakımdan insan beynini yalnızca fiziksel süreçlere tabi olan bir bilgi işleme merkezi olarak görmek, matematiksel nesneleri de zamana ve neden-sonuç ilişkisine bağlı olarak görmek sonucunu getirir ki, o zaman sayı, üçgen gibi fiziksel nesnelerin bağıntılarının kesinlik ve zorunluluğunun hesabını vermek olanaksız olacaktır. Yani fiziksel süreçler, bu süreçlerin dışında kalan ilkelerle işleyen soyut nesnelerin dayanağı olamazlar. O halde, eğer matematiksel nesneler ve matematik, zamana ve neden-sonuç ilişkisine tabi değillerse ve bunların dayanağını fiziksel süreçler oluşturmuyorsa, bu dayanağın fiziksel süreçlere tabi olmayan bir şey olduğunu, yani aklın kendi unsurlarının bu süreçlerin dışında olduklarını düşünmek durumundayız. Bunun ise anlamı şudur: İnsan bilinci ve aklı, yalnızca fiziksel süreçlere tabi olan ve nöron ağlarından oluşmuş beyin organının üstünde bir “yer”e, “iç”e sahiptir. Bu yer (iç), aklın yanı sıra, “özgür irade”nin de dayanağını oluşturur [12].

Eğer insan varlığı, yalnızca fiziksel bir nesne olarak görülürse, yani “empirik ben”den ibaretse, burada özgür iradeye yer yoktur. Çünkü fiziksel bir nesne olarak zamana ve nedenselliğe tabi olan insan varlığı sıkı bir gerekircilik içinde belirlenmiştir. Öte yandan, insanın tüm empirik belirlenimlerinin arkasında duran, onun zeminini oluşturan, ama zaman ve nedensellikle belirlenmemiş bir “aşkınsal (transandantal)” yanı vardır ki, bilincin ortaya çıkmasının arkasında duran ve özgür iradenin dayanağı olan, onun bu aşkınsal yanıdır [13].

Günümüzün ünlü fransız filozofu Georges Canguilhem araçsallıkçılığın (instrumentalisme) her türüne karşı çıkarak, teknik sapmanın her köşe bucağa yayılmasını eleştirmektedir. “Beyin ve düşünce” adlı yazısında elektronik hırdavatçılığın her kesimi etkisi altına aldığını vurgulayan filozof, yapay zekadan enformasyon modellerine değin her türlü teknolojik başarının getirdikleri kadar götürdükleri de olduğunu savunmuştur. İnsan zihninin bir bilgisayara sığdırılamayacağını, ve bilgisayarında sonuç olarak insan zihninin tüm yetilerinin üstesinden gelemeyeceğini dile getiren filozof, bu anlayışın eskilerin frenoloji görüşüne benzediğini söyler. Oynanılan, ayarlanmaya çalışılan, belirsiz amaçlara yönlendirilen bir insan dünyasına karşı; düşüncenin kaçınılmaz ve normal durumuna denkmiş gibi yutturulan bir teknik evren aracılığı ile ortaya çıkan açmazı açmanın tek yolunun felsefeye düştüğünü söyleyen Canguilhem’e göre, “ şu andaki egemenliğinin başkasına devredilemez hakkı olarak ben’in savunulması felsefenin biricik görevidir.”

Sonuç olarak yapay zeka çalışmalarının ve nörolojinin yönünün ve olanaklarının belirlenebilmesi için, insanın ve insan aklının ne olduğunun soruşturulması, ama bu soruşturmanın yalnızca bilişim bilimleri ve deneysel psikoloji alanında değil, metafiziksel olarak felsefe içinde de soruşturulması gerekmektedir [13].

5.2.2.5. Yönetim bilimleri ve yapay zeka teknikleri

Yönetim bilimleri yapay zeka alanındaki gelişmelerden hızla etkilenmektedir. Bu etkileşimin bir sonucu olarak, doğal dil arabirimleri, endüstriyel robotlar, uzman sistemler ve zeki yazılımlar gibi uygulamalar ortaya çıkmıştır. Her seviyeden yöneticiler ve çalışanlar, direk veya dolaylı da olsa son kullanıcı olarak bu gelişmelerden haberdar olmak durumundadır. Çünkü bir çok işyeri ve organizasyonda, gittikçe artan bir oranda yapay zeka teknikleri kullanılmakta ve bu yolla verimlilik artışı sağlanmaya çalışılmaktadır [11]..
Şekilde yapay zekanın yönetim bilimlerindeki farklı uygulama alanları gösterilmektedir. Şimdi kısaca bazı yapay zeka teknikleri ve uygulama alanlarından bahsedilecektir [12,13].

5.2.2.5.1. Bilgisayar bilimleri

Uygulamaların bu alanı bilgisayar yazılım ve donanımı üzerine odaklanmıştır. Çünkü yapay zeka uygulamalarının çoğu için, çok güçlü süper bilgisayarların üretilmesine gereksinim duyulmaktadır. Bunun ilk aşamasını beşinci nesil olarak anılan zeki bilgisayarlar oluşturmaktadır. Bu bilgisayarlar optimum seviyede mantıksal anlam çıkarma işlemi için tasarlanmaktadırlar. Bu anlam çıkarma, geleneksel bilgisayarlardaki nümerik işlem yerine sembolik işlemin kullanılması anlamına gelmektedir. Diğer çalışma ise, sinirsel ağların geliştirilmesi için yapılmaktadır. Neurocomputer sistemleri, insan beynindeki nöronların ağ yapılarına göre şekillendirilmiş bir yapıdadır. Bu bilgisayarlar bilginin bir çok farklı kısmını aynı anda işleyebilirler. Sinirsel ağ yazılımlarının, basit problem ve çözümleri gösterilerek öğrenmesi sağlanabilmektedir. Örneğin resimleri tanıyabilmekte ve problemleri çözmek için program yapabilmektedirler.

5.2.2.5.2. Robotik

Yapay zeka, mühendislik ve psikoloji robotiğin temel disiplinleridir. Robotik teknolojisi, insan gibi fiziksel kapasitelere sahip, bilgisayar kontrollü robot üretiminin gerçekleştirilmesi için geliştirilmiştir ve yapay zeka alanındaki gelişmelere paralel olarak ilerlemektedir. Bu alandaki uygulamalar robotlara, görme yeteneği veya görsel algılama, dokunsal algılama, idare etmede beceri ve hüner, hareket kabiliyeti ve yol bulabilme zekası kazandırmaktadır [13]. Bazı uygulama örnekleri aşağıda verilmiştir.

Şekil 2. Aramis, Porthos ve Athos adlı üç robot.

Stuttgart Üniversitesi’nin Paralel ve Dağıtılmış Yüksek Performans Bilgisayarları Enstitüsü’nde Prof. Paul Levi yönetiminde bir çalışma gurubu Aramis (adını monte edilmiş olan kolundan alıyor), Porthos (yük taşıyıcısı) ve Athos (bir stereo kameraya sahip ve gurubun gözcüsü) isimli üç robot üretmiştir. Bu robotlar küçük sorunlarını tekbaşlarına çözebilmektedir. Fakat bu robotlarda diğerlerinde olmayan bir özellik vardır, kooperasyon yeteneği. Şöyleki; kimin hangi görevi hangi sırayla yapacağını aralarında kararlaştırıyorlar. Bunu konuşarak yapmaları teknik bir dayatmadan çok araştırmacıların oyun dürtüsüne işaret etmektedir. Aslında makineler bit ve byte’lar düzleminde anlaşmalarına rağmen, çalışma esnasında kadın ve erkek sesleriyle gerçekleşen sözlü diyaloglar ortaya çıkmaktadır. Prof. Levi’ye göre üç şilahşörler, günün birinde temizlik, nakliyat ve konstrüksiyon ile ilgili görevleri yürütecek bir robot kuşağının prototipleridir [12].

Bir başka örnek ise MIT’den Rodney Brooks’un tasarladığı ATTİLA isimli böcek robot. 30 cm. boyutundaki bu robot üzerinde 23 motor, 10 mikro işlemci ve 150 adet algılayıcı bulunuyor. Her bacağın üç bağımsız hareketi sayesinde engellerin üstüne tırmanıyor, dik inişler yapıyor ve tutunarak kendisini 25 cm. yüksekliğe çekebiliyor. Brooks’un yapay zeka anlayışında izleme, avlanma, ileri gitme ve gerileme gibi bir takım ilkel içgüdü ve refleksler yer alıyor. Öte yandan onun robotlarında bunları seçen ve bu basit hareketleri yönlendiren bir beyin modeli yer almıyor. Bunun yerine, her davranış, robotun kontrolünde yarışan bireysel zekalar olarak işliyor. Kazananı, robotun alıcılarının o anda ne hissettiği belirliyor ve bu noktada diğer tüm davranışlar geçici olarak bastırılıyor. Kurulan mantıkta, “gerile” gibi tehlikeden sakınma davranışları, “avı izle” gibi daha üst seviyedeki fonksiyonları bastırıyor. Davranış hiyerarşisindeki her seviyenin gerçekleşmesi için bir alttakinin aşılması gerekiyor. Böylece bir böcek robot, örneğin “odadaki en uzak köşeyi belirle ve oraya git” gibi yüksek düzeyde bir komutu, bir yerlere çarpıp başına kaza gelme korkusu olmadan yerine getirebiliyor [12].

Şekil 3. ATİLLA adlı robot.

Robotlar gelecekte yalnızca basit ve monoton görevlerle sınırlanmayıp, insanlara karmaşık ve tehlikeli görevlerde de yardımcı olacakları için, akıllı ve daha esnek kullanımlı bir kavrama sisteminin geliştirilmesine yönelik olarak , DLR (Alman Hava ve Uzay Uçuşları Araştırma Kurumu) tarafından insan elini örnek alan üç parmaklı ve çok sensörlü bir robot el geliştirilmiştir [12].

5.2.2.5.3. Doğal arabirimler

Doğal arabirimlerin gelişimi yapay zekanın önemli bir alanını göz önüne alır. Doğal arabirimlerin gelişimi, insan tarafından bilgisayarların daha doğal kullanımına yönelik bir kolaylık sağlar. Bu alanda yapay zeka araştırmacılarının en büyük amacı, insan konuşma dilinde bilgisayar ve robotların konuşmaya başlaması ve bizim onları anladığımız gibi onların da bizi anlayabilmesidir. Uygulamalar dil bilim, psikoloji, bilgisayar bilimleri gibi disiplinleri içine alan bir kollektif çalışma alanı içinde yapılmaktadır. Bazı uygulama alanları olarak insan dilini anlama, konuşmayı tanıma, beden hareketlerinin şekillerini kullanan çok algılayıcılı cihazların geliştirilmesi gösterilebilir[12].
Bilgisayar ile ilişki kurmak için bir anadilin kullanılması aslında yapay zekanın en kuvvetli yanlarından birini temsil eder. Yazılı anadilin işlenmesi uygulamaları ise çok sayıda bulunmaktadır. Bu konudaki başlıca uygulamalar şunlardır[12]:
• Bilgisayar yardımıyla tercüme,
• Metin özetlerinin otomatik olarak hazırlanması,
• Metinlerin otomatik olarak üretilmesi (anlamlı bir sözdizimsel form olarak),
• Dökümanların hazırlanmasına yardım (hataların ve tutarsızlıkların bulunması ve gerektiğinde düzeltilmesi, örnek: MSWord programı).
İnsan sesini algılayan bir uygulama örneği olarak da, NaturallySpeaking isimli bir program seti verilebilir. Program erkek/bayan ayrımı yapmamak için ses girişlerini nötr sinyallere çevirir. Bir batch işlemi, konuşmaları konuşmacıdan bağımsız olarak kendi iç modeliyle karşılaştırarak, süreklilik ve vurgulama gibi ince ayarları yapar. Farklı kullanıcıların telaffuz farklılıklarındaki tutarlılık bu sayede sağlanır. Program ayrıca zaman kaybetmemek için, söylenen bir kelimenin ardından gelebilecek kelimeleri tahmin eder ve tarama alanını daraltır. Mesela, sayın kelimesinden sonra, büyük bir ihtimalle isim gelecektir, tarama alanı buna göre isim alanına yönlendirilir. Bunun ötesinde tüm cümlenin anlamına bakılarak, kelimenin cümlede uygun yerde olup olmadığı da kontrol edilir. Programın elindeki bilgiler arttıkça eskisine göre farklı kararlar verdiği görülmektedir. Gündelik konuşmalarda rastlanan cümlelerde program mükemmel bir performans sergilemektedir. Bir günlük düzenli bir çalışma sonrasında doğruluk oranı %95’lere ulaşmaktadır [13].

5.2.2.5.4. Sinirsel ağlar

Yapay sinir ağları (YSA) girişleri ve çıkışı(lar)ı olan basit ve birbirleri ile sıkı bir şekilde ilişkileşmiş işlem elemanları olup insan beynindeki hücrelerin çalışma prensibini modelleyen bir bilgisayar sistemidir. Geleneksel programlama yöntemleri ile çözülemeyen bir dizi problem Yapay Sinir Ağları ile çözüm bulabilmektedir.

İki temel durumda Yapay Sinir Ağları’nın kullanımı efektif olmaktadır:

1) Geniş veri takımlarının yorumlanması istenen incelemelerde
2) Giriş ve çıkış verileri belli, fakat bu veriler arasındaki ilişkilerin iyi bilinmemesi durumunda [14].

Sinirsel ağlar çeşitli yollarla birbirine bağlı birimlerden oluşmuş topluluklardır. Her birim iyice basitleştirilmiş bir nöronun niteliklerini taşır. Nöron ağları sinir sisteminin parçalarında olup biteni taklit etmekte, işe yarar ticari cihazlar yapmakta ve beynin işleyişine ilişkin genel kuramları sınamakta kullanılır. Sinirsel ağ içindeki birimler, herbirinin belli işlevi olan katmanlar şeklinde örgütlenmiştir ve bu yapıya yapay sinir ağı mimarisi denir [12].
Yapay sinir ağlarının temel yapısı, beyne, sıradan bir bilgisayarınkinden daha çok benzemektedir. Yine de birimleri gerçek nöronlar kadar karmaşık değil ve ağların çoğunun yapısı, beyin kabuğundaki bağlantılarla karşılaştırıldığında büyük ölçüde basit kalmaktadır. Şimdilik, sıradan bir bilgisayarda, akla uygun bir sürede taklit edilebilmesi için bir ağın son derece küçük olması gerekiyor. Gittikçe daha hızlı ve daha koşut çalışan bilgisayarlar piyasaya çıktıkça zamanla gelişmeler sağlanacaktır [11].
Yapay sinir ağlarındaki her bir işlem birimi, basit anahtar görevi yapar ve şiddetine göre, gelen sinyalleri söndürür ya da iletir. Böylece sistem içindeki her birim belli bir yüke sahip olmuş olur. Her birim sinyalin gücüne göre açık ya da kapalı duruma geçerek basit bir tetikleyici görev üstlenir. Yükler, sistem içinde bir bütün teşkil ederek, karakterler arasında ilgi kurmayı sağlar. Yapay sinir ağları araştırmalarının odağındaki soru, yüklerin, sinyalleri nasıl değiştirmesi gerektiğidir. Bu noktada herhangi bir formdaki bilgi girişinin, ne tür bir çıkışa çevrileceği, değişik modellerde farklılık göstermektedir. Diğer önemli bir farklılık ise, verilerin sistemde depolanma şeklidir. Nöral bir tasarımda, bilgisayarda saklı olan bilgiyi, tüm sisteme yayılmış küçük yük birimlerinin birleşerek oluşturduğu bir bütün evre temsil etmektedir. Ortama yeni bir bilgi aktarıldığında ise, yerel büyük bir değişiklik yerine tüm sistemde küçük bir değişiklik yapılmaktadır [13].
Yapay sinir ağları beynin bazı fonksiyonlarını ve özellikle öğrenme yöntemlerini benzetim yolu ile gerçekleştirmek için tasarlanır ve geleneksel yöntem ve bilgisayarların yetersiz kaldığı sınıflandırma, kümeleme, duyu-veri işleme, çok duyulu makine gibi alanlarda başarılı sonuçlar verir. Yapay sinir ağlarının özellikle tahmin problemlerinde kullanılabilmesi için çok fazla bilgi ile eğitilmesi gerekir. Ağların eğitimi için çeşitli algoritmalar geliştirilmiştir [13].
Lapedes ve R.Farbe bir sinirsel ağın çok karışık zaman serilerinin nokta tahmininde kullanılabileceğini ve elde edilen sonuçların lineer tahmin metodu gibi klasik metodlara göre çok daha kesin olduğunu göstermişlerdir. Kar Yan Tam (Hong Kong Üniversitesi) ve Melody Y.Kiang (Arizona State Üniversitesi) geliştirdikleri sinirsel ağı, işletmelerin iflas gibi finansal güçlüklerini tahmin etmede kullanmışlardır [12].
Günümüzde sinirsel ağ uygulamaları ya geleneksel bilgisayarlar üzerinde yazılım simülatörleri kullanılarak, veya özel donanım içeren bilgisayarlar kullanarak gerçekleştirilmektedir. Kredi risk değerlemesinden imza kontrolü, mevduat tahmini ve imalat kalite kontrolüne kadar uzanan uygulamalar yazılım paketlerinden faydalanılarak yapılmaktadır [12].

5.2.2.5.5. Bulanık mantık

Bulanık mantık (Fuzzy Logic) kavramı ilk kez 1965 yılında California Berkeley Üniversitesinden Prof. Lotfi A.Zadeh’in bu konu üzerinde ilk makallelerini yayınlamasıyla duyuldu. O tarihten sonra önemi gittikçe artarak günümüze kadar gelen bulanık mantık, belirsizliklerin anlatımı ve belirsizliklerle çalışılabilmesi için kurulmuş katı bir matematik düzen olarak tanımlanabilir. Bilindiği gibi istatistikte ve olasılık kuramında, belirsizliklerle değil kesinliklerle çalışılır ama insanın yaşadığı ortam daha çok belirsizliklerle doludur. Bu yüzden insanoğlunun sonuç çıkarabilme yeteneğini anlayabilmek için belirsizliklerle çalışmak gereklidir [12].

Fuzzy kuramının merkez kavramı fuzzy kümeleridir. Küme kavramı kulağa biraz matematiksel gelebilir ama anlaşılması kolaydır. Örneğin “orta yaş” kavramını inceleyerek olursak, bu kavramın sınırlarının kişiden kişiye değişiklik gösterdiğini görürüz. Kesin sınırlar söz konusu olmadığı için kavramı matematiksel olarak da kolayca formüle edemeyiz. Ama genel olarak 35 ile 55 yaşları orta yaşlılık sınırları olarak düşünülebilir. Bu kavramı grafik olarak ifade etmek istediğimizde karşımıza şekil deki gibi bir eğri çıkacaktır. Bu eğriye “aitlik eğrisi” adı verilir ve kavram içinde hangi değerin hangi ağırlıkta olduğunu gösterir [11].

Bulanık küme kavramı, bulanık mantık teorisinin temelini teşkil etmektedir. Geleneksel küme kavramına göre herhangi bir nesne bir kümeye ya aittir, ya da ait değildir. Bulanık küme kavramında ise nesnelerin kümeye aitliği derecelere bölünmektedir; herhangi bir nesnenin bulanık kümeye aitliği 0.5 tir veya 0.8 dir veya 0.25 tir gibi deyimlerle burada sıkça karşılaşılmaktadır. Böylece nesnelerin bulanık kümeye aitliği üyelik dereceleri ile belirlenir ve bu dereceler de üyelik fonksiyonları ile karakterize edilir.

Bir fuzzy kümesi kendi aitlik fonksiyonu ile açık olarak temsil edilebilir. Aitlik fonksiyonu 0 ile 1 arasındaki her değeri alabilir. Böyle bir aitlik fonksiyonu ile “kesinlikle ait” veya “kesinlikle ait değil” arasında istenilen incelikte ayarlama yapmak mümkündür [10].

Bulanık mantık ile matematik arasındaki temel fark bilinen anlamda matematiğin sadece aşırı uç değerlerine izin vermesidir. Klasik matematiksel yöntemlerle karmaşık sistemleri modellemek ve kontrol etmek işte bu yüzden zordur, çünkü veriler tam olmalıdır. Bulanık mantık kişiyi bu zorunluluktan kurtarır ve daha niteliksel bir tanımlama olanağı sağlar. Bir kişi için 38,5 yaşında demektense sadece orta yaşlı demek bir çok uygulama için yeterli bir veridir. Böylece azımsanamayacak ölçüde bir bilgi indirgenmesi söz konusu olacak ve matematiksel bir tanımlama yerine daha kolay anlaşılabilen niteliksel bir tanımlama yapılabilecektir [12].

Bulanık mantıkta fuzzy kümeleri kadar önemli bir diğer kavramda linguistik değişken kavramıdır. Linguistik değişken “sıcak” veya “soğuk” gibi kelimeler ve ifadelerle tanımlanabilen değişkenlerdir. Bir linguistik değişkenin değerleri fuzzy kümeleri ile ifade edilir. Örneğin oda sıcaklığı linguistik değişken için “sıcak”, “soğuk” ve “çok sıcak” ifadelerini alabilir. Bu üç ifadenin her biri ayrı ayrı fuzzy kümeleri ile modellenir [11].
Bulanık mantığın uygulama alanları çok geniştir. Sağladığı en büyük fayda ise “insana özgü tecrübe ile öğrenme” olayının kolayca modellenebilmesi ve belirsiz kavramların bile matematiksel olarak ifade edilebilmesine olanak tanımasıdır. Bu nedenle lineer olmayan sistemlere yaklaşım yapabilmek için özellikle uygundur [10].
Bulanık mantık konusunda yapılan araştırmalar Japonya’da oldukça fazladır. Özellikle fuzzy process controller olarak isimlendirilen özel amaçlı bulanık mantık mikroişlemci çipi’nin üretilmesine çalışılmaktadır. Bu teknoloji fotoğraf makineleri, çamaşır makineleri, klimalar ve otomatik iletim hatları gibi uygulamalarda kullanılmaktadır. Bundan başka uzay araştırmaları ve havacılık endüstrisinde de kullanılmaktadır. TAI’de araştırma gelişme kısmında bulanık mantık konusunda çalışmalar yapılmaktadır. Yine bir başka uygulama olarak otomatik civatalamaların değerlendirilmesinde bulanık mantık kullanılmaktadır. Bulanık mantık yardımıyla civatalama kalitesi belirlenmekte, civatalama tekniği alanında bilgili olmayan kişiler açısından konu şeffaf hale getirilmektedir. Burada bir uzmanın değerlendirme sınırlarına erişilmekte ve hatta geçilmektedir [12].

Bulanık mantık kavramı daha çok uzman sistemlerle birlikte kullanılır. Bulanık Uzman Sistem (BUS) veriler üzerinde akıl yürütebilmek için Boole mantığı yerine bulanık fonksiyon ve kuralların bulanık üyelik kümesini kullanan bir Uzman Sistem’ dir. Bulanık Uzman Sistem’ lerdeki kurallara aşağıda bir örnek verilmektedir [14]:

Eğer X düşük ve Y yüksek ise, o halde Z ortadır.Burada X ve Y giriş değişkenleri veya bilinen veri değerlerinin adlarıdır; Z çıkış değişkeni veya değeri hesaplanması istenen verinin adıdır; düşük – X üzerinde belirlenmiş üyelik fonksiyonu (bulanık altküme); yüksek – Y üzerinde belirlenmiş üyelik fonksiyonu; orta – Z üzerinde belirlenmiş üyelik fonksiyonudur. Kuralın eğer (antecedent) kısmı bu kuralın ne derecede uygulanabileceğini, o halde (consequent) kısmı ise bir veya çok çıkış değişkenlerinin her birine üyelik fonksiyonu tahsis edilmesini tanımlamaktadır. Bir kural birden çok sonuç (hüküm) çıkarmağa da olanak tanıyabilmektedir. Genel olarak Bulanık Uzman Sistem’ lerde çıkarım süreci üç veya dört adımdan oluşmaktadır [22]:

1. Bulanıklaştırma:Her bir kural varsayımının doğruluk derecesini belirlemek için gerçek değerlere uygulanmış giriş değişkenleri üzerinde üyelik fonksiyonlarının belirlenmesi;

2. Çıkarım: Her bir kural varsayımı için doğru değerlerin hesaplanması ve her kuralın hüküm kısmına uygulanması. Bir bulanık altkümede olan bu sonuçlar her kuraldaki her çıkış değişkenine atanırlar. Çoğunlukla min veya çarpım işlemleri bir çıkarım kuralı olarak kullanılır.

3. Bileşim (Composition): Her bir çıkış değişkenine atanmış bulanık alt kümelerinin tümünün, her bir çıkış değişkeni için bir tane bulanık alt küme oluşturulması için birleştirilmesi. Yine de bu amaçla en çok max veya toplam fonksiyonları kullanılır.

4. Durulaştırma: Bulanık çıkış kümesini kesin (crisp) sayılara dönüştürülmek istendiği zaman yapılan işlem. 30′dan fazla durulaştırma yöntemi mevcuttur.

5.2.2.5.6. Genetik algoritmalar

Genetik Algoritmalar (GA) geniş, karmaşık, sayılamayan, çok boyutlu ses (gürültü) problemleri ve özellikle optimumlaştırma problemleri için geliştirilmiş ihtimali bir arama tekniğidir. Genelde Genetik Algoritmalar bir alfabe (semboller takımı) üzerinde belirlenmiş karakterler dizini (zinciri) ile çalışır. Bu dizinler moleküler biyolojideki kromozomlara benzetilir. Genetik Algoritmalar veriler üzerinde üreme, çaprazlaşma ve mutasyon gibi üç çeşit işlem yapabilme özelliğini kullanmaktadırlar [22].

5.2.2.5.7. Sanal gerçeklik

Sanal gerçeklik bilgisayar ortamında oluşturulan bir gerçekliktir ve cyberspace olarak da bilinir. Yapay zekanın bu alanında doğal gerçekliğe uygun, insan/bilgisayar arabirimlerinin kullanıldığı bir ortam oluşturulur. Sanal gerçeklik, gözlük ve stereo kulaklıktan oluşan başlık seti, vücut hareketlerini algılayan özel bir giysi veya eldivenden oluşan, çok algılayıcılı giriş-çıkış cihazlarına bağlı olarak oluşturulmaktadır. Böylelikle üç boyutlu sanal dünyayı görebilir ve dokunabilirsiniz. Sanal gerçeklik sizin bilgisayar benzetimli nesneler ve varlıklar ile etkileşim içine girebilmenize olanak sağlamaktadır [12].
Sanal gerçeklik uygulamaları geniş bir alana yayılmıştır. Bilgisayar destekli tasarımda (CAD), tıbbi teşhis ve tedavide, fiziksel ve biyoloji bilimlerindeki bilimsel deneyimlerde, pilot ve astronotların eğitimi için uçuş simülatörlerinde ve eğlence olarak üç boyutlu video oyunlarında kullanılmaktadır. CAD en geniş şekliyle endüstriyel sanal gerçeklik uygulamalarında kullanılmaktadır. Mimarlar ve tasarımcılar, ürünlerin ve yapıların üç boyutlu modelleri üzerinde test ve tasarım işlemleri yapmakta kullanırlar. Bu teknoloji ayrıca ecza ve biyoteknoloji firmaları tarafından yeni ilaçların compüterize edilmiş davranışlarını geliştirmek ve gözlemlemek için kullanılmaktadır. Ayrıca doktorlar hasta vücudunun sanal bir modelinin oluşturulup sorgulanmasında faydalanmaktadır [11].
Şimdi sanal gerçeklik uygulaması ile ilgili daha somut örnekler verelim [12]:
• 1998 yılında kullanıma açılacak olan Paris yakınlarındaki stadyum, IBM Fransa tarafından yapımından önce sanal olarak inşa edilmiştir. Amaç tasarım aşamasında insan akınlarını ve onların davranışlarını analiz etmektir. Ayrıca sağlık ve güvenlik kuruluşlarını ihtiyaç duyulan yerlere yerleştirmek ve ziyaretçilere mümkün olduğunca konfor ve hareket serbestliği sağlayabilmektir. Bunların yanısıra müdahale olanaklarını ve etkilerini daha iyi tahmin etme imkanı olmaktadır. Gelecekte bu simülasyonun, havaalanları, resmi binalar ve alışveriş merkezlerinin tasarımında kullanılacağı belirtilmektedir.
• Almanya Frauenhofer Enstitüsünde, yolcuların uçuş korkusunu yenebilecekleri, yolculara yönelik ilk uçuş simülatörü gerçekleştirilmiştir. Bu proje, sanal gerçeklikle psikolojinin, fobilerin tedavisi için ilişkilendirilmesi fikrinden doğmuştur. Sanal ortama, yürüyen bir bant üzerindeymişcesine pencerelerin yanından geçip hafif eğimli olan kapıya vararak giriyorsunuz. Uçağa biniyor, doğru yeri buluyor ve oturuyorsunuz. Klima çalışıyor ve hoparlörlerden müzik sesi geliyor. Hafif bir sarsıntıyla uçak kapıdan ayrılıyor ve piste doğru yol alıyor. Makinelerden uğultulu bir ses geliyor, ivme sizi koltuğa bastırıyor ve Take-off. Yolcu, uçuşu, sanal gerçeklik kaskı ve kulaklık vasıtasıyla yaşıyor, gerçek uçuş duygusunu ise podestin altındaki performansı yüksek elektromotorlar sağlıyor. Uçuş deneye katılan yolcuların sorgulanması ile birlikte yaklaşık kırk dakika kadar sürüyor.
• Avrupa orjinli bir oto üreticisi firma, dağıtım masraflarının yüksek olduğunu düşünmekte ve bu nedenle Kuzey Amerika’daki dağıtım sistemini yeniden ele alıp olası iyileştirme olanaklarını değerlendirmek istemekteydi. Söz konusu firma, ABD dışındaki iki fabrikada ürettiği arabaları deniz ya da demiryoluyla ABD’de yer alan beş dağıtım merkezine göndermekteydi. Araçlar dağıtım merkezlerinden ABD’deki 52 değişik metropoliten pazara dağıtılmaktaydı.
• Üretici firma, dağıtım merkezlerinden satıcı acentalara kadar olan ulaştırma maliyetlerinin,dağıtım merkezlerinin acentalara daha yakın yerlerde kurulmasıyla düşürülebileceğini savunmaktaydı. Bu arada, müşterilerin ilk tercihlerini hemen karşılama oranlarını yükselterek müşteri tatmini arttırılmak istenmekteydi. Bu sorunları çözebilecek, maliyet açısından etkin ve kabul edilebilir bir dağıtım sisteminin tasarlanması istenmekteydi.
Öncelikle rastlansal parametrelerin uzun dönem beklenen değerleri esas alınarak deterministik bir matematiksel model oluşturuldu. Bu model aracılığıyla, hangi dağıtım merkezlerinin açılacağı ve bunların hangi metropoliten alanları besleyeceği, hangi fabrikaların hangi dağıtım merkezlerine dağıtım yapacakları ve her bölgeye yapılan yıllık taşıma miktarları belirlendi. Elde edilen bu sonuçlara dayanarak bir simulasyon modeli oluşturuldu ve burada dinamik bir ortamda matematiksel modelden elde edilen bulgular test edildi. Yapılan karşılaştırmadan elde edilen bilgilere göre matematiksel modele esas teşkil eden parametreler yeniden gözden geçirildi. Bu işlem ardışık olarak tekrarlanırken her iki modelden elde edilen toplam dağıtım masraflarının birbirlerine yaklaşması beklendi. Ardışık çözümlerin, son ele alınan dağıtım sisteminde bir değişiklik önermemesi durumunda işlemleri durdurma esas alınmıştı.
Çalışma dağıtım merkezlerinin sayısının 5’ten 17’ye çıkarılması durumunda toplam dağıtım maliyetlerinde yıllık 20 milyon dolarlık bir tasarruf sağlanmasının olası olduğunu göstermiştir. Bu, yaklaşık tüm dağıtım masraflarında %25 oranında bir iyileştirmeye karşılık gelmektedir. San Francisco, San Diego, Dallas, Chicago ve Orlando maliyet açısından en etkin olacak dağıtım merkezleri olarak belirlenmiştir. İlginç bulgulardan biri de 18 potansiyel dağıtım merkezinden Brunswick’te olanının hiçbir senaryo altında açılmasının önerilmemesidir. Oysa mevcut açık 5 dağıtım merkezinden biri burada yer almaktadır. Konu araştırıldığında, önerilen 17 dağıtım merkezi arasında Brunswick tarafından hizmet verilen bölgelere daha yakın iki dağıtım merkezinin daha bulunduğu gözlenmiştir. Ayrıca firma yetkilileri ile konuşulduğunda bölgenin seçilmesinde, geliştirilen modellerde yer almayan bir başka faktörün daha varlığı ortaya çıkarılmıştır. Bu bölgede işçiler arasındaki sendikalaşma oranı oldukça düşüktür. Simülasyon çalışmasında elde edilen bir başka bulgu ise envanter kontrol politikaları ile ilgilidir. Müşteri tatmin oranları, dağıtım merkezlerindeki envanter kontrol politikalarına, dağıtım merkezlerinin seçimi probleminden daha duyarlıdır.

5.3. Uzman Sistemler ve Uygulamaları

Uzman Sistemler, Yapay Zeka programlama çeşitlerinden biridir. Uzman sistemler, belirli tipte problemlerin çözümünde uzmanların bilgi ve muhakeme proseslerini taklit etmeye çalışan, öğüt veren bilgisayar programlarıdır [9]. Yapay Zeka programları, daha çok anlaşılması güç ya da anlaşılmamış problemleri çözmek için kullanılırlar. Çünkü genelde bu programlar için bir algoritma mevcut olmamaktadır. Ayrıca Yapay Zeka programlarında, geleneksel programlama dillerinden (Pascal, Fortran, C) yapıca farklı olan Lisp ve Prolog gibi diller ağırlıklı olarak kullanılmaktadır. Çünkü bu diller Yapay Zeka türü bir programlama tekniği için çok daha uygundur ve özel olarak bunun için tasarlanmışlardır. Bu programlama dilleri karşılaştırma ve geriye doğru arama gibi gelişmiş fonksiyonları içerirler. Fakat bu, diğer programlama dillerinin kullanılamadığı anlamına gelmez. Diğer diller kullanılarak, mesela Basic gibi sade bir dilde de Uzman Sistem’ ler yazılabilmektedir [9].

Uzman Sistem’ ler genel Yapay Zeka programlarından şu konularda farklılaşırlar; bir Yapay Zeka programının amacı herhangi bir insanın çözebileceği bir problemi çözmeye çalışmaktır. Halbuki bir Uzman Sistem’ in amacı uzman bir insanın çözebileceği problemleri çözmektir. Belirli bir problem kümesi için bir uzman gibi davranan bilgisayar programlarına Uzman Sistemler denir. Uzman Sistem veri işlemeden, bilgi işlemeye bir geçiş olarak ifade edilebilir. Veri işlemede, veri tabanı bir algoritmaya bağlı olarak etkin bir şekilde işlenirken bilgi işlemede herhangi bir algoritmaya bağlı kalınmadan örneğin heuristik (tecrübeye dayalı) metotla çıkarılmış kurallar ve gerçeklerden oluşan bilgi tabanı etkin bir şekilde işlenir. Başka bir deyişle algoritmalar ile sonuç çıkarma mekanizmaları (inference engine) yer değiştirmiştir.

Uzman Sistemler, Yapay Zeka komitesi tarafından 1960’ların ortalarında geliştirilmiştir. Genel Amaçlı Problem Çözücüler (GPS), Newell ve Simon tarafından Lojik Teori Makinesi’ nden geliştirilen “zeki” bilgisayarı yaratmaya kalkışan bir prosedürdür. Bu yüzden Uzman Sistem’ in başlangıcı olarak görülebilir [9].

Genel-amaçlıdan özel-amaçlı programlara geçiş, Stanford Üniversitesi’nde E.Feigenbaum tarafından geliştirilen DENDRAL ile 1960’ların ortalarında olmuştur ve bunu MYCIN’ in geliştirilmesi izlemiştir. 1970’lerin ortalarında birkaç uzman sistem ortaya çıkmaya başlamıştır. Bu sistemler içinde bilginin merkezi rolünün onaylanması ile Yapay Zeka uzmanları ayrıntılı bilgi sunum teorileri ve birleştirilmiş genel-amaçlı karar-verme prosedür ve çıkarımları geliştirmek için çalışmışlardır. Birkaç yıl içinde bu çabanın, ilk genel problem çözücülerin sonuna benzer nedenlerle sınırlı bir başarı olduğu ortaya çıkmıştır. Çalışmanın amacı olan ‘bilgi’, çok fazla sıkıcı ve çeşitlidir; genelde bilgi-tabanlı problemleri çözme çabaları vakitsizdi (erkendi) .

1980’lerin başında, Uzman Sistem teknolojisi, akademik sahne için sınırlıdır, ticari uygulamalar olarak görünmeye başlamıştır. XCON, XSEL ve CATS-1 dikkate değer olanlardır.

Uzman Sistemin yapısının kurulmasına ilave olarak, Uzman Sistem yapısının hızla oluşması için araçların geliştirilmesi için yapılan önemli bir çaba vardır. Bu araçlar EMYCIN ve AGE gibi programlama araçlarını, EXPERT ve KAS gibi bilgi edinim araçlarını, ve META-DENDRAL ve EURISKO gibi uzmandan öğrenme araçlarını içerir [9].

Uzman Sistemler tıp, matematik, mühendislik, kimya, jeoloji, bilgisayar bilimleri, hukuk, vergi ve eğitim gibi alanlarda büyük oranda problemleri çözmek için oluşturulur. Bu programlar problemlerin çeşitliliğini gösterir; Waterman ’ın aşağıdaki listesi genel Uzman Sistem problem kategorilerinin kullanışlı bir özetidir [14].

Yorum – İşlenmemiş verilerin toplamlarından yüksek seviyeli sonuçlar oluşturulur,
Tahmin – Verilen durumların olası sonuçlarını tahmin,
Teşhis – Gözlemlenebilen belirtilerin temel alarak karışık durumlarda sorunlu fonksiyonların nedenlerini belirlemek,
Tasarım – Dizayn kısıtlar kümesinin tatmini sırasında performans amaçlarını karşılayan sistem öğelerinin konfigürasyonunu bulmak,
Planlama- Başlangıç şartlarını ve yürütme süresi kısıtlarını veren amaçlar kümesini başaracak eylemlerşn sırasını planlamak.
İzlemek – Sistemin.beklenen davranışı gözlenen davranışa benzetilir,
Eğitim – Teknik alanda eğitim prosesinde yardımcı olmak,
Kontrol – Kompleks çevrenin davranışın yönetmek.

Uzman sistemin amaçları ise şöyledir [9]:

• Çıktıyı ve verimliliği arttırmak.
• Kaliteyi arttırmak.
• Atıl zamanı azaltmak.
• Nadir uzmanlığa egemen olmak.
• Esneklik.
• Daha kolay ekipman işleme.
• Pahalı ekipmanlar için ihtiyaçların elenmesi.
• Tehlikeli ortamlarda işlem.
• Bilgi ve yardım için kolay ulaşılabilirlik.
• Güvenilirlik.
• Diğer bilgisayar sistemlerinin yeteneğini arttırma.
• Birkaç uzman tercihinin entegrasyonu.
• Tamamlanmamış veya belirsiz bilgi ile çalışma yeteneği.
• Eğitim sağlamak.
• Problem çözmenin çoğaltılması.
• Kompleks problemleri çözme yeteneği.
• Uzak bölgelere bilgi transferi.

5.3.1. Uzman sistemlerin yapısı

Uzman sistemlerin geliştirilmesinde birbirinden farklı yapılar kullanılmıştır. Bu yapılar içinde standart olarak kullanılan bir uzman sistem yapısı bulmak imkansızdır. Çünkü, uzman sistemlerin her biri, farklı problemlere çözüm getirmek için geliştirilmektedir. Doğal olarak farklı problemlere çözüm getiren uzman sistemlerin yapıları da birbirinden farklı olacaktır.

Genel olarak bakıldığında uzman sistemler, bazı bileşenlerden meydana gelmektedir. Bunlar; bilgi toplama, bilgi tabanı, çalışma belleği, çıkarsama mekanizması, açıklama düzeni ve kullanıcı arabirimidir (bkz. Şekil 4).

Şekil 4. Uzman Sistemlerin Yapısı

Bilgi toplama genellikle, bilgi mühendisleri tarafından gerçekleştirilir. Bilgi mühendisleri bilgiyi, kitaplar, uzmanlar vb. bilgi kaynaklarından toplar ve bu bilgiyi programlama kodu çerçevesinde bilgi tabanına kaydeder. Bilgi mühendisleri topladıkları bilgiy, sistem tarafından problem çözmek için kullanılabilen temsili bir yapıya dönüşrürler. Bilgi mühendisleri topladıkları bilgiyi bilgi tabanına kaydederken, problem sahasını tanımlayan kural ve olguları LIPS veya PROLOG adı verilen yapay zeka dilinde yazar.

Uzman sistemlerin bir anlamda kurulmasında temel faktör olarak görülen bilgi toplama bileşinin en önemli görevi, sistemin devamlılığını sağlamaktır. Özellikle, dinamik çevrelerde kullanılan uzman sistemlerde saha bilgisi sık değişime uğradığından yeni bilgiler bilgi tabanına eklenmediği zaman uzman sistemler hatalı cevaplar vermektedir. Bu yüzden bilgi toplama bileşeni bilgi mühendisinin bilgi tabanını değiştirmesine, yeni bilgi ilave etmesine ya da hazırda bulunan bilgiyi iptal etmesine imkan vererek bilgideki değişiklerin bilgi tabanına yansıtılmasını ve bu sayede bilgi tabanının genelleştirilmesini sağlar [15]. Bilgi tabanı, uzman sistemlerin kilit bileşenidir ve uzmanlık alanına ait bilgileri içerir. Bilgi tabanı, kurallar, olgular ve belli konulara ilişkin sezgisel bilgilerden meydana gelmektedir. Uzman sistemlerin başarısı bilgi tabanını oluşturan bu bileşenlere bağlıdır [16,17].

Bilgi tabanı problemleri anlamak, formülize etmek ve çözmek için gerekli bilgileri içerir. İki temel eleman içerir: (1) gerçekler; problemin durumu ve problem alanlarının teorisi gibi ve (2) özel heuristikler veya kurallar, bunlar bilgi kullanımını belirli bir alandaki belirli problemlere yöneltir [9].

Genellikler uzman sistemler problemi çözme işleminde kuralları kullanır. Bu yüzden uzman sistemlere kural tabanlı sistemler de denmektedir. Bilgi tabanları, problemin çözülmesinde kullanılan kurallar ve beşeri uzman prosedürlerinin aynen alınmasıyla geliştirilmiştir [18]. Bilgi tabanını oluşturan olgular pasif role sahipken, kurallar prosedürel bir rol üstlenirler. Bilgi tabanında depolanan bu gilgi, sistemin bir uzman gibi hareket etmesine imkan verir.

Bilgi tabanının kurulması için üç değişik ana metot mevcuttur. Bunlar üretim kuralları (production rules), çerçeve (frame) ve semantik şebekelerdir (semantik networks) [14].

• Frame metodu genellikle bilgi tabanındaki bilgiler hiyerarşi yapısında (baba-evlat) olduğu zaman kullanılır.
• Semantik şebekeler bilgi tabanı değişkenleri “olmak”, “sahip olmak”, “muktedir olmak” gibi birçok iç ilişkiye sahip olduğunda tercih edilir.
• Üretim kuralları bilgi tabanı değişkenleri eğer … o halde yapısına getirilebildiği zaman kullanılır. Geliştirilmiş Uzman Sistem’ lerin büyük çoğunluğunda üretim kuralları uygulanmaktadır. Bu sistemlerde kuralların sayısı yaklaşık 50 ile 3000 arasındadır [].

Bilgi uzman sistemlerde saha-özel bilgi ve saha-bağımsız bilgi olmak üzere iki şekilde depolanır. Bilgi tabanında depolanan bilgi, saha-özel bilgidir. Bu yüzden bilgi tabanı, sadece özel bir alana aittir. Uzman sistemlerdeki bilgi, saha bilgisini, problemlerin nasıl çözüleceği ya da kullanıcı ile nasıl bağlantı kurulacağına ait sistem bilgisinden ayıracak şekilde düzenlenir [19].

Bu açıklamalar doğrultusunda, uzman sistemlerin merkezinin bilgi olduğunu söyleyebiliriz. Ancak bu noktada bilgi ve veri birbirine karıştırılmamalıdır. Bilgi, bir uygulamanın anlamını açıklayıcı bilgiyi temsil ederken, veri herhangi bir veri türünü anlamlı bir yolla ifade eder [20].

Çalışma belleği, mevcut problemin durumunun ve geçmişte yapılan çözümünün kaydedildiği bir alandır. Aynı zamanda, bilgi tabanının bir parçası olarak da dikkate alınabilir [21]. Buna ilave olarak çalışma belleği, girdilerin, proses sonuçlarının ve son çıktıların bilgisayar hafızasında takım halinde bir kenarda tutulduğu tampon bölgedir de diyebiliriz [18]. Bu bellek, sistemin sahip olduğu bilginin özel bir zamansaki detaylarını kapsar. Bu yüzden ilk başta çalışma belleği boştur. İlerleyen safhalarda kullanıcının etkileşim sırasında elde ettiği olguları ve sistemin çıkardığı olguları depolar. Bu sebeple çalışma belleğinin dinamik bir yapıya sahip olduğunu kabul etmek gerekir.

Kullanıcı, arabirim yardımıyla uzman sisteme girdiğinde tipik bir etkileşim gerçekleşir ve kullanıcının elde ettiği ilk girdiler çalışma belleğinde tutulur. Bunu takiben uzman sistem bilgi tabanındaki kuralları kullanmak amacıyla çıkarsama mekanizmasını çalıştırır. Bazı olguları öğrenmek gerektiği zaman, sistem kullanıcı arabirimi yardımıyla bunları kullanıcıya sorar ve bu olguları çalışma belleğinde depolar. Aynı zamanda, mekanizma tarafından üretilen yeni olgular da çalışma belleğinde depolanmaktadır [16].

Çıkarsama mekanizması, problem çözme mekanizmasıdır. Sonuç bilgisine ait prosedürlerin nasıl uygulanacağına dair kararları veren bir yorumcu ve uygulanmış olan prosedürlerdeki talimatlat hakkında karar veren bir programlayıcıdır [22]. Çıkarsama mekanizması, kullanıcı ve bilgi tabanı arasında yer alır. Bu mekanizmaya aynı zamanda, bilgi tabanında oluşturulmuş sembolik bilgi üzerine kurulmuş olan karar vericiler ve yargılara dair bir program da denilmektedir. Çıkarsama mekanizması, temel fonksiyonları çıkarsama ve kontroldür. Çıkarsama mekanizmaları, herhangi bir uzman sistemi işletmek için gerekli olan program talimatlarından oluşur. Bu talimatlar, uzman sistemin nasıl çalışmaya başlayacağını söyleyen temel prosedürleri içerir. Uzman istem başladıktan sonra, çıkarsama mekanizması bilgi tabanından incelenen mevcut gerçekleri ve kuralları araştırmaya başlar ve bu gerçekler kullanıcı tarafından sağlanan bilgiyi mukayese eder [18].

Çıkarsama mekanizmasında yer alan bilgi, problemin nasıl çözüleceğine dair bilgidir. Yani, saha-bağımsız bilgidir. Bundan dolayı, çıkarsama mekanizması benzer özelliklere sahip birden fazla saha için genel özellik gösterebilir. Çıkarsama mekanizması, bilgi tabanındaki hangi kuralların kullanılacağını belirleyerek, bilgi tabanındaki uygun kurallara ulaşmayı mümkün kılarak, bilgi tabanındaki bilginin işlenmesini sağlayıp yeni bilgi üreterek ve uygun bir çözümün bulunduğu zamanı belirleyerek, uzman sistemin çalışmasını sağlar. Çıkarsama mekanizması, tüm bu işlemleri arama teknikleri ve kontrol stratejileri ile yerine getirir [23].

Çıkarsama mekanizması stratejileri, ileriye doğru zincirleme ve geriye doğru zincirleme olmak üzere iki farklı uzman sisteme sahiptir.

İleriye doğru zincirleme, kuralları şartlar ve sonuçlar yönünde gözden geçirir. İleriye doğru zincirleme, tanımlanan bir durumun bilgi tabanında hazır halde bulunan bilgilere göre çıkaracağı sonucu araştırır. İleriye doğru zincirleme yönteminde, çıkarsama mekanizması ilk olarak bilgi tabanında bilinen elemanlardan hareketle, bu elemanların doruladığı kuralların ortaya çıkmasını sağlar. İkinci olarak, ilk aşamada doğrulanan kurallar arasında bir seçim yapılır. Son olarak da seçilen bu kural uygulanır. Bu aşamalar, hiçbir kuralın uygulanamadığı ya da daha önce saptanmış hedefin kanıtlanması sağlanana kadar sürer. İleriye doğru zincirleme, ancak hedefin problemde verilmesi ya da kolaylıkla formüle edilebilir olması durumunda uygulanmak üzere seçilebilir. Problemde tanımlanan olayın, bilgi tabanında yer alan bir çok kurala uyması da gerekmektedir. Bu yöntem, hedefe ulaşılması sırasında birden fazla sonucun ortaya çıkması ya da uzman sistemin, kullanıcıya fikir vermesi gerektiği durumlarda uygulanmak üzere tercih edilmektedir.

Geriye doğru zincirleme yöntemi, kuralları sonuçlar ve şartlar yönünden gözden geçirir. Yani, bir sonucun nedenini araştıran bir yöntemdir. Bu yöntemde, çıkarsama mekanizması ilk olarak hedef üzerinde sona eren kuralları ortaya çıkarır. İkinci olarak, dikkate alınan kurallar arasında seçim yapar. Son olarak da seçilen kuralı uygulamaya koyar. Bu aşamalar, hiçbir kural kalmayıncaya kadar sürer. Geriye doğru zincirleme yönteminin uygulanabilmesi için problemin başlangıç durumundaki verilerinin büyük kısmının ya da tamamının tamamlanması gerekmektedir. Aynı zamanda, birden fazla hedefin olması ve olay ile verilen bilgileri gerçekleyen yalnız birkaç yolun bulunması şarttır. Ayrıca, hedef ile hipotezi tanımlamanın zor olduğu durumlarda da bu yöntem tercih edilmektedir [24].

Açıklama düzeni, bir sonucu araştırmak için kullanılmış olan uzman sistemin mantığının kullanıcıya anlatılması için tasarlanmıştır. Açıklama düzeni, kullanıcı ile uzman sistem arasındaki güven etkileşimine dair problemi çözer [18]. Uzman sistemler kendilerini üç açıdan açıklar. Birincisi, sistemin verilen olgulardan sonuçlara nasıl ulşatığını açıklamasıdır. İkincisi, sistemin kullanıcıdan neden özel bilgi talebinde bulunduğunu açıklmasıdır. Üçüncüsü, sistemin özel bir sonuca erişemediğinin gerekçesini açıklama yeteneğidir. Uzman sistemlerde, açıklama düzeninin bulunması kesin bir şart olmamaklar birlikte oldukça yararlı bir bileşendir. Çünkü, uzman sisteme güvenilebilmesi için sistemin akıl yürütme işlemini açıklayabilmesi gereklidir [24].

Kullanıcı arabirimi, kullanıcı ve sistem arasında etkileşimi sağlayan bir araçtır. Kullanıcıların amaçlarını başarmalarında, iller hakkında kolayca karar vermeleri önemlidir. Bu yüzden, uzman sistemler tarafından verilen mesajlar, açık ve hatasız olmalıdır. Muhtemelen, çoğu uzman sistem kabuğu sorgulama sırasında kullanıcılara yol gösterici yardım faaliyetlerine sahiptir. Kullanıcı arabiriminin görevi, operatör ve çıkarsama mekanizması arasındaki bilgi alış verişini sağlamaktır [22].

5.3.2. Uzman sistemlerin sınıflandırılması

Uzman sistemler, birkaç yolla sınıflandırılabilir. Aşağıda bilgi sunumlarının yapısına göre yapılan sınıflandırma vardır [9];

a. Kural Tabanlı Uzman Sistemler : Birçok ticari Uzman Sistem kural tabanlıdır, çünkü kural tabanlı sistemlerin teknolojisi oldukça iyi geliştirilmiştir. Bu gibi sistemlerde bilgi, üretim kurallarının bir seti halinde sunulur. Kural tabanlı uzman sisteme en klasik örnek MYCIN’ dir.

Şekil 5. Belirli bir problem alanında, kural-tabanlı bir uzman sistemin yapısı [13].

b. Çerçeve-tabanlı Sistemler : Bu sistemlerde bilgi, çerçeve nesne-merkezli programlama yaklaşımlarının sunumu şeklinde sunulur.

c. Melez Sistemler : Bu sistem çeşitli bilgi sunum yaklaşımlarını içerir, en azından çatılar ve kurallar, fakat genelde daha fazlası.

d. Model-tabanlı Sistemler : Model-tabanlı sistemler, çalışma altındaki sistemin fonksiyon ve yapısının simülasyonu olan bir modelin etrafında tasarlanır. Model, gözlemle elde edilen değerlerle karşılaştırılan değerleri hesaplamak için kullanılır.

5.3.2. Uzman sistem geliştirme aşamaları

Uzman Sistem’ lerin tasarımı karmaşık ve çok zaman alan bir iştir. Bir Uzman Sistem’ in tasarlanması genelde bir grup çalışması gerektirmektedir. Uzman Sistem’i tasarlayan grupta en az iki bilgi mühendisi (program için uzman kişiden gereken bilgileri alan ve programcıya ileten kişi), uzman, sistem kurucu ve programcı dahil olmalıdır. Üretim kurallarına dayalı bir Uzman Sistem prototipi tasarlamak bilgi tabanında 50 den 100 e kadar kural olduğunda bir kaç aydan 1-2 yıla kadar süre almaktadır. Kuralların sayısı 1000 ile 1500 arasında olduğunda prototipin sanayi veya uygun bir alanda kullanılabilir duruma getirilmesi 2 yıldan 4 yıla kadar süre alabilmektedir. Tasarlanmış Uzman Sistem’ in genelleştirilerek daha geniş alanda kullanılması ve kuralların sayısının 2000 ile 3000 arasında olduğu durumda, sistemin ticari ürüne dönüştürülmesi ortalama 3 ile 6 yıl zaman alabilmektedir. Böylesine uzun hazırlama ve programlama süresine rağmen Uzman Sistem’ler hem araştırma objesi olarak, hem de ticari bir araç olarak geniş kullanılmaktadır [14].

Uzman sistem geliştirmeye başlarken, ihtiyaçlar tespit edilmiş ve porblem açık olarak belirlenerek tanımlanmış olmalıdır. Uzman sistemle ilgili öncelikle uygun bir porblem alanı tanımlanmalıdır. Daha sonra, sistemin çözeceği tahmin edilen problem grubunun açık olarak tanımlanmasıyla ilgili geliştirme çalışmalarının sınırlı bir alanı tespit edilir. Daha sınırlı alanlar daha iyi fırsatlar sunar. Bu sayede, başarılı olarak uzman sistemler kurulmuş olabilir. Ayrıca, alan ne kadar dar olursa, uygulama da o kadar küçük olur. Problem ve ihtiyaçların belirlenmesi ve sistem faydaları başlığı altında aşağıdakiler gerçekleştirilir [13];

• Uygulama ya da üretim ile üretimin kullanımı, açık olarak tanımlanmış olmalıdır.
• Sonuçların standardize edilmesi istenirse, hangi sistem için ne derecede standardizasyon geliştirmenin tahmin edilmiş olması gerekir.
• Sonuçların kaliteli olarak geliştirilmesiyle ilgili geliştirme durumlarında kullanılan uzman sistemler tahmin edilmiş olmalıdır.
• Uzman sistemden beklenilen fayda eğitim aracı olarak tanımlanmış olmalıdır.
• Geliştirme işlemi sırasında son kullanıcının da sisteme dahil edilmesi garanti edilmelidir.
• Uzman sistemlerin kullanımının tasarlanması üzerine kurulu olan zaman ve apara tasarrufları tahim edilmiş olmalıdır.

Problemin ve amaçların belirlenmesinden sonra bilgi tabanları oluşturulurken bilgi, bazı teknikler vasıtasıyla bazı kaynaklardan elde edilmektedir. Personel görüşmeleri, uzmanların iş başında gözlemlenmesi, personel defterleri, yazılı bilgi kaynakları, anketler yaygın olarak kullanılan bilgi toplama teknikleridir.

Bilgi toplama tekniklerinin bir veya bir kaçı kullanılarak ele geçirilen bilgi tabanları içerisine depolanır. Bilgi tabanlarındaki başlangıç bilgisine dair prototip bir model geliştirilir ve gösterime sunulur.

Prototip modelin geliştirilmesi, uygulamanın karmaşıklığı ve büyüklüğüne bağlı olarak iki ya da üç aylık bir dönemi kapsar. Prototip modelin performansına göre, uygulamanın devamlılığı onaylanır veya onaylanmaz. Performans düşükse uygulamanın tasarımının devam ettirilmesi anlamsızdır. Buna karşılık performans iyiyse ve prototip model ihtiyaçları karşılıyorsa, uygulamanın tasarımını tamamlamak için devam edilir. Bilgi toplama ve uzman tasarımcı etkileşimi tasarım periyodu süresince devam eder.

Uygulama tamamlandıktan sonra, servise teslim edilmeden önce nasıl çalıştığı test edilir. Sistem tasarımı test edildikten sonra, kullanıcıları kullanımına sunulur. Sistem kullanıcılar tarafından problemler üzerinde uygulanırken değişmesi, düzeltilmesi veya uyarlanması gereken alanları belirlerler. Belirlenen bu değişiklerin tasarlanan sistemde gerçekleştirilmesi, sistemin mükemmelleştirilmesi ve ayarlanması işlemidir. Kötü tasarım sonucunda programdan kaynaklanan değişlik ihtiyaçlarına ek olarak, kullanıcılar tarafından yenilikler istenebilir. Ayrıca, problem alanında değişiklikler ya da yeni geliştirmeler yaşanabilir. Bu etkenlerden dolayı uzman sistemlerin bilgi tabanı ve diğer bileşenlerinde de gerekli değişklikler yapılmalıdır [15].

Bir uzman sistem geliştirmenin ana aşamaları aşağıdaki şekilde gösterilebilir [13];

Şekil 6. Uzman sistem geliştirmenin aşamaları.
Bir uzman sistem geliştirmede izlenecek adımlar ana başlıklarıyla şöyledir [9]:

Aşama 1: Projenin başlatılması.
Problemin tanımlanması.
İhtiyaçların değerlendirilmesi.
Alternatif çözümlerin değerlendirilmesi.
Uzman sistem yaklaşımının gerçekleştirilmesi.
Yönetimsel noktaların göz önüne alınması.

Aşama 2: Sistem analizi ve dizaynı.
Kavramsal Tasarım ve Plan.
Geliştirme Stratejisi.
Bilginin Kaynakları.
Kaynakların Hesaplanması.
Olabilirlik Çalışması.
Maliyet-Kar Analizi.

Aşama 3: Hızlı prototip.
Küçük bir prototipin yapılması.
Test, geliştirme, genişletme.
Olabilirliğin gösterilmesi ve analizi.
Tasarımın tamamlanması.

Aşama 4: Sistem geliştirme.
Bilgi tabanının oluşturulması.
Bilgi tabanının test edilmesi, değerlendirmesi ve geliştirilmesi.
Entegrasyon planı.

Aşama 5: Uygulama.
Kullanıcı tarafından kabul.
Yerleştirme, gösteri, yayılma.
Yönlendirme, eğitim.
Güvenlik.
Dökümantasyon.
Entegrasyon, kayıtların testi.

Aşama 6: Gelecek uygulama.
İşlem.
Bakım ve sürüm arttırma.
Periyodik değerlendirme.

5.3.1. Uzman sistemlerin tıpta uygulamaları

1970’ den beri Uzman Sistem’ lerin bir çok çeşidi farklı alanlarda başarılı olarak uygulanmaktadır. Örneğin MYCIN ve INTERNIST tıbbi teşhis, DENDRAL ve SECS kimyasal analiz için, XCON ve XSEL bilgisayar sistemlerinin sistem düzeninin tasarımı için kullanılmaktadır. Hastalıkların teşhisi için Uzman Sistem’ lerin dizaynı ve kullanımı 1960’ ların sonlarında başlamıştır. Tıbbi alanda kullanılan Uzman Sistem’ lerin bazıları söyledir:

MYCIN, bulaşıcı hastalıkların tedavi ve teşhis periyotlarında kullanılmaktadır. Bu sistem bu hastalıklarda uzmanlığı olmayan doktorlar için çok yardımcıdır [25]. MYCIN’in amacı, enfeksiyonların antibiyotiklerle tedavisinde konuların da uzman olmayan doktora yardımcı olmaktır. MYCIN üzerine çalışma 1972’ de Stanford Üniversitesi’ nde tıp ve yapay zeka komiteleri arasındaki işbirliğiyle başlamıştır. 1976’ dan beri MYCIN’ e bir çok ilave, revizyon ve eleme yapılmıştır. Fakat temel versiyonu Şekil 7’ de gösterilen beş öğeyi içerir ve oklar ile modüller arasındaki bilgi akışı gösterilmiştir [13]. Sistem için ihtiyaç duyulan bilgi, kurallar temel alınarak tasarlanmıştır ve LISP’ te yazılmıştır [25].

Şekil 7. MYCIN’ in organizasyon yapısı [13].

• Bilgi tabanı, konu ile ilgili karar verici bilgi ve gerçekleri içerir.
• Dinamil hasta veri tabanı, belirli bir örnek ile ilgili bilgileri içerir.
• Konsültasyon programı sorular soran, konsültasyonu oluşturan, hasta verileri ve statik bilgileri temel alarak belirli örnek hakkında öğütler veren modüldür.
• Açıklama programı, sorulara cevap verir ve bu cevapları açıklayarak doğrular.
• Bilgi edinim programı, yeni kurallar eklemek ve olanları değişitirmek içindir.

CASNET (Nedensel Örgütsel Network) sistemi, asıl olarak glokom göz hastalığının teşhisi için geliştirilmiştir. Bu sistemde hastalığa statik durum değil dinamik işlem gözüyle bakılmaktadır ve bu sistem bu işlemi fizyolojik şartların neden-sonuç formu yoluyla modelleyebilmektedir. Bu sistem ayrıca diğer göz bozuklukları için de kullanılabilir. Oftalmoloji bu sistemin uzman performansına çok yakın olduğunu tespit etmiştir [25].

INTERNIST sistemi (1970), dahili hastalıkların teşhisi için tasarlanmıştır. Hastalığın klinik görünüşü, lab analizi sonuçları ve hastalığın geçmişi (tarihi) vb. sisteme girilir. Sistem olası teşhisleri de verilere bağlı olarak tanımlar ve sonra en olası olanını bu hastalık için seçer [25].

Internist’ in daha yeni formu Internist-II ‘dir ve 599’dan fazla dahili hastalığın bilgisini bu sisteme girilmektedir. IRIS sistemi, Interlisp dilinde tasarlanmıştır, tıbbi alternatif vizyonları, klinik araştırma stratejileri ve uzmanlığı kolaylaştırmak vb. için kullanılır. Bu sistem glokom hastalar için danışman bir sistem olarak tasarlanmıştır [25].

PIP (Mevcut Hastalıklar Programı) böbrek bozukluğu olan hastaların teşhisi için tasarlanmıştır. Sistemin yapısı temel tıbbi bilgi, hastalık çeşitleri, klinik veriler ve hastaların fiziksel durumları gibi 36 temel başlıktan oluşur. Bu sistem, hekimlerin muhakeme işlemini modeller [25].

Digitalis Therapy Advisor, diyaliz uygulamaları hakkında doktorlar için referans sistemidir. Örneğin, eğer böbrek hastada gözlenmişse bu sistem verilen şartlar için uygun tedavi planını tanımlar. 19 hasta için sistem kullanılabilir ve uzmanların tedavisi ile karşılaştırma yapılır. Bununla birlikte sistem tarafından yapılan önerilerin %60-70’inin doktorlarınkinden farksızdır ve bazen daha iyi öneriler sunmaktadır [25].

EXPERT (1980) sistem, tıbbi danışmanlık modellerinin etkilerinin kontrolünün ve araştırmasının incelenmesine yardım etmek için tasarlanmıştır. Günümüzde son derece modern Uzman Sistem ’ler tıpta kullanılmıştır. Örneğin, AIDS’ i teşhis edebilen Uzman Sistem dizayn edilmiştir ve kullanılmaktadır [25].

Ledi-2 uzman sistemi, yoğun bakım ünitesindeki hastanın durumunu bulmayı, organizmadaki çeşitli fizyoloji sistemlerinin şartlarını ayırmayı, photological durum hipotezini öğrenmeyi ve kontrol etmeyi, hastalığın nedenini tahmin etmeyi, konsultasyonu, hastanın durumundaki değişikliklerin dinamiğini ve eş zamanlı olarak etkileyen diğer faktörleri göz önünde tutmayı sağlar. Tedavi alanı böbrek, karaciğer ve kalp-damar sistemi gibi çeşitli alanlara bölünmektedir ve her bir alan da alt alanlara sahiptir. Örneğin, böbrek sitesi nefrit “nephrosus”, böbrek “infarcts” gibi alt alanlardan oluşmaktadır. Bu alanlar hastalığın incelenmesi, tipi, ciddiyet aşaması, tıbbi semptonlarının geçmişi, ve yapısı ile ilgilenen 30 prosedürden oluşur. Sistem IBM PC bilgisayarında çalışabilmektedir. Ayrıca Tıp Fakültesi’nde öğrencilerin eğitimi için, hastaların kayıtlarının tutulduğu dosyayı biçimlendirmek için ve eczacıya rehberlik için de kullanılmaktadır [25].

UMDES, ülserin teşhisi ve profesyonel tedavisi için geliştirilmiştir ve 92 hasta üzerinde test edilmiştir. Uzman sistemin geleneksel yapısına sahiptir. Yenileme, “poliprogmation” elemesi ve tedavi yöntemlerinin optimizasyonu için blokaj bu sistemin yüksek kalitesini göstermektedir [25].

MODIS-2 uzman sistemi shelleri kullanarak tansiyon düzensizlikleri için kullanılmak üzere tasarlanmıştır. İlave olarak bu sistem hangi uzmanların hastayı görmesi gerektiğini ve hastanın hangi analize ihtiyacı olduğunu bulur. Bu sistem, teşhisin başlangıcında hastadan gelen olası 30 soruyu ve cevapları sağlayabilir. Bu arada cevapların doğruluğu kontrol edilir, herhangi örnek olayları keşfeder. Cevaplardan sonra sistem ilave sorulara cevap verebilmektedir. Sonuç olarak kesin teşhis verilebilir veya ilave analizleri ve çeşitlerini önerilebilir. Teşhis 5-10 dakika sürmektedir. Bu sistem araştırdığı teşhisi açıklama yeteneğine de sahiptir [25].

JOSEPH, dördüncü yıl tıp öğrencilerine EKG okuma yeteneğini öğretmeye yardım etmek için kullanılan bir uzman sistemdir. 1986’da Torbo Pascal’ da yazılmıştır. Bu program DOS temellidir, menü yollu ve grafikler içerir. İlk menü “tutorials” ın ve araştırmaların 10 bölümünü listeler. Bu program matematiksel eksenlerde formüle edilen ve sonuçta klinik olarak hatırlanmaya değer duruma çevrilen, kavramsal yaklaşıma ağırlık olarak bel bağlamaktadır. JOSEPH, 1997’nin Eylül’ ünde Windows 95 için tamamlanmıştır. Bu program toplam olarak grafiklere dayanır ve bir yönetim açıklamasını girilen veri için sağlar. Program iki sıkıştırılmış dosyaya dağıtılır [25].

ONCO_HELP, bireysel tümör varlıkları için multimedya bilgi tabanlı karar destek sistemidir (çatı-tabanlı çoklu-ajan mimarisi). ONCO_HELP tümör hastalarının kişisel ve tahmin merkezli tedavilerini yapar [25].

PHARMA-2, ilaç tedavisinde karar desteği için kullanılan bir uzman sistemdir. Parmakoloji uzman grubu değerlendirme teknikleriyle kurulan veri tabanı kullanılarak tedavi seçimi yapılır. Uzman çalışmaları yeterli ilaç tedavisinin kesin fizyolojik geçmişini doktorlarla ortaya çıkarmıştır. Bu fizyolojik özellikler fomalize edilir ve bilgisayar programına uygulanır [25].

MEDICIS bilgisayar destekli teşhis için kullanılan bütünleşik bir sistemdir. İki alt sistemden oluşur: bilgi tabanını oluşturmak için uzman tarafından kullanılan modül ve bu tabanı kullanan konsültasyon modülü. MEDICIS, kesinlik faktörlerini kullanmadan mantıksal bir muhakeme prosesinin sonucudur. Sonuçta PROMETHEE çok kriterli analiz ile sonuçlarını geliştirir. MEDICIS, U.L.B. Tıp Fakültesinin Bilgi İşleme Departmanı’nda geliştirilen bilgi tabanlı bir sistemdir. Bu araştırmanın amacı tıbbi teşhislere özellikle karışık durumlarda yardımcı olmaktır. Gerçekte MEDICIS, iki alt sisteme ayrılır: bilgi kazanımı ve kontrol modülü (MFC- Tıbbi Yapı Derleyici) ile her bir uygulamaya adanmış konsültasyon modülü (radyolojiye adanmış modül CARAD olarak adlandırılır, Bilgisayar tabanlı radyolojik teşhis). MFC, ana yapı üzerinde çalışır (PRIME 9950 bilgisayar) ve fonksiyonu bilgi temelini derlemektir. CARAD, ana yapıya ihtiyaç duymaz: bir PC üzerinde çalışır ve fonksiyonu MFC ile uzman tarafından oluşturulan bilgi tabanını kullanmaktır [26].

PROTOS, Eureka Protos projesini bir parçası olarak geliştirilmiştir. Üç tane Protos alt projesi, uzman sistem oluşturmak için Prolog kullanarak araçlar geliştirmiştir. Araçların değerlendirmesi gerçek hayattan bir problemde gerçekleşmiştir: kumaş boyası üretiminin kontrol ve planlaması. Bir binada sürekli-akış imalatı en tepeden bodrum katına kadar gerçekleşmektedir, borularla birbirine bağlanmış çok amaçlı aletler kullanılır. Bu araçlar, her bir ürün için çok çeşitli alternatif rotalar sağlar.Bu yüzden aletlerin rotalarının seçimi çizelgeleme problemlerinin çözümünde ana görevlerden biridir. Protos sistemi interaktif ve otomatik çizelgeleme sağlar. Kullanıcı çizelgelenecek işleri Sipariş Listesi ekranından seçebilir: rotalar ve ürünleri üretmek için alternatif aletler Alternatif Aletler ekranındandır: ve ürünlerin üretim zaman aralığı Planlama ekranındadır. Sistem otomatik olarak güç kısıtları kontrol eder (örneğin, sürekli-akış üretimin öncelik kısıtları). Uyuşmazlık grafikle gösterilir ve alternatif rotalar, aletler veya zaman aralıkları kullanılarak etkileşimli olarak çözülebilir. İlave olarak, kullanıcı çözümü sağlamak için bilgi-tabanlı çizelgeleme algoritmasını kullanabilir. Algoritmik çözüm, zor ve kolay kısıtları destekler ve kullanıcı tarafından değiştirilebilen tutarlı çözümler sunar[27].

Medicus (Tıbbi Kaynak Çizelgeleme Sistemi) projesinin amacı, hastaneye gelen hastaların çizelgelenmesi için bilgisayar tabanlı prototip bir sistem geliştirmektir. Bu sistemi geliştirmek için Oldenburg şehir hastanesinin kalp muayenehanesi ile işbirliği yapılmıştır. Bu departman dört bölümden oluşur: normal bakım, yoğun bakım, ara bakım ve operasyon odası. Bu tıbbi uygulama alanının en önemli özelliği çok fazla dinamik ve belirsiz bir çevre olmasıdır. Yeni hastalar düzensiz olarak gelmektedir ve acil hastalar hemen tedavi edilmelidir. Hastaların bölümde kalma periyotları hastalıkların nedenleri farklı olduğu için değişkendir. Medicus, normal periyotlu hastalar için uzun dönemli çizelgeleme, acil ve nadir görülen hastalar için kısa dönemli çizelgeleme sağlar. Hasta Günü (Patientendaten) ekranı bütün katılan hastalar hakkında önemli bilgileri içerir. Yükleme Dağılımı (Auslastung) ekranı, her bir bölümün günlük kullanımını altı haftalık sağlar. Yatak Kullanım (Bettenbelegung) ekranı, ameliyathanelerin ve hastane yataklarının iki haftalık tahsisinin Gantt şeması ile gösterimini sunar. Uzun dönem çizelgelemede, kullanıcı Yükleme Dağılımı ekranına başvurur. Tahsis edilen ameliyathanelerin kapasitelerinin %50’sinden daha azı bir günü belirlemek için kullanır. Kullanıcı, Bettenbelegung ekranında ameliyathanelerin zaman birimini seçerek hastaları çizelgeler. Medicus hiç bir kısıt uymazsa uygun hastane yataklarını otomatik olarak tahsis eder. Acil hastaların çizelgesi için, bazen kısa periyotlu henüz çizelgelenmiş bir hastanın ameliyat gününü ertelemek gerekmektedir [27].

5.3.2. Uzman sistemlerin farmöstatikte uygulamaları

Uzman Sistem’ in farmostatik ürün formülasyonunda kullanımını gösteren ilk kayıt 27 Nisan 1989’ da London Financial Time’ da Bradshaw’ undur [28]; bunu aynı yılın sonbaharında Walko’ nun makalesi izlemiştir [29]. ICI Pharm. UK ve Logic UK, formülasyon için PEES kullanarak Uzman Sistem geliştirmiştir. Bu zamandan itibaren bir çok şirket ve akademik endüstriler bu alandaki uzmanlıklarını yazılı hale getirmişlerdir. Bu amaçla geliştirilen sistemlerden bir kaçı aşağıdaki gibidir:

5.3.2.1. Cadila sistemi:

Bu sistem, Cadila Laboratuarı tarafından geliştirilmişti ve kendi fiziksel (çözülebilirlik vb.), kimyasal (işlev grupları vb.) ve biyolojik karşılıklı etkileşimli özellikleri (çözünemezlik vb.) üzerine dayanan etkin ilaçlar için tabletleri formüle etmek üzere dizayn edilmiştir. Sistem ilk önce ilaç ile optimum uyumluluk için kaçınılmaz özellikleri tanımlar, gerekli özelliklere sahip aktif hammaddeleri (eksipiens) seçer ve sonra bütün tablet formülasyonlarının en az bir bağlayıcıdan, bir dağıtıcıdan ve sürtünmeyi önleyici bir kaydırıcıdan oluştuğu varsayımını temel alarak oranlar tavsiye eder. Diğer aktif hammaddeler, dolgu maddeleri veya akışı sağlayan kaydırıcılar gibi maddeler gerekli olduğunda sonra ilave edilir [30].

Uzman formülasyonlar ile aktif işbirliğinden elde edilen bilgiler, üretim kurallarını sağlamak için karar tabloları şeklinde biçimlendirilir. PROLOG’ ta yazılan bu sistem menü kullanımlıdır ve yeni etken ilacın bilinen tüm özelliklerini hiç geciktirmeden hemen sisteme giren kullanıcı ile karşılıklı etkileşimlidir. Özellikler tanımlayıcılara (fonksiyonel grup, çözünürlük vb.) sahip olduğu zaman bunlar kullanıcı tarafından yapılacak seçim için görüntülenir. Sonra sistem, alternatiflerle ve açıklamalarla (eğer gerekli ise) birlikte bir formülasyon önerir [30].

Prototip sistem ilk uygulandığı zaman 150 kurala sahipti, fakat kısa zamanda güvenilirliği arttırmak için 300’ den fazla kurala sahip olacak şekilde genişletilmiştir. Geliştirilmesi 6-7 ayı almıştır ve yeni tablet formülasyonu için gerekli geliştirme zamanı %35 azalttığı raporlanmıştır [30].

5.3.2.2. Galenical geliştirme sistemi, Heidelberg:

Bu sistem, Farmostatik ve Biofarmostatik Bölümü ile Heidelberg Üniversitesi’nde Tıbbi Bilgiler Bölümü (Almanya) tarafından geliştirilmiştir, formülasyon aralığını geliştirmede yardım sağlamak için dizayn edilmiştir, aktif ilacın fiziksel ve kimyasal özelliklerinden başlar. Proje 1990’ da başlatıldı ve kapsamlı olarak gözden geçirilip düzeltildi, bu aradaki zamanda değeri arttı. Orijinal olarak C’ de uygulandı, sistem son olarak SMELLTALK kullanılarak güncellendi. Bilgi sunumu amaçlar, çatılar ve üretim kuralları iledir [30].

Bu prosesin karmaşıklığı yüzünden geliştiricilerin bir yaklaşıma adapte olması ile sistem bir problem üzerine odaklanır ve aynı zamanda özelliklerin ve kısıtların alt kümesi ile ortak çalışır. Belli gelişme aşamaları sırayla çalışır, herhangi bir çözümün önceki aşamalardan herhangi bir kısıdı ihlal etmemesi gerektiğine dikkat edilir.

Sistemin çıktısı üretim metodu,tavsiye edilen paketleme ile birlikte bir formülasyondur, uygun zamanda ürün özelliklerine dayanmaktadır. Kullanılan stratejinin tanımı reçeteler ve metinler kadar iyi kurallar ve referans literatürler istek üzerine üretilebilir [30].

5.3.2.3. Capsugel sistemi:

Bu sistem, Londra Üniversitesi Eczacılık Okulu tarafından geliştirildi, Kyoto (Japonya) ve Maryland (Amerika) Üniversiteleri ile birlikte Capsugel desteğiyle sert kapsüllerin formülasyonu ilave edilerek tasarlanmıştır. Bu sistem C’ de uygulandı, bilgi sunumu için üretim kuralları ve karar ağaçları kullanıldı [30].
Bu sistem kullanıcı ile tamamiyle karşılıklı etkileşimlidir ve bütün gerekli verileri toplamaya yardımcı olmak için bir ankete sahiptir. Sistem, yeni ilacın ve değişik aktiflerin karışım özelliklerini önceden haber vermek için bu verilerden çeşitli metotları kullanır, gerekli toz prosesleri ve doldurma şartları ile birlikte bir formülasyonu önerir. İlave olarak sistem, miktarsal olarak formülasyonu, kullanılan aktiflerin (ekspiens) özelliklerini, formülasyonu valide etmek için tavsiye edilen testleri ve karar prosesinin tam bir dökümantasyonunu optimize etmek için istatiksel bir dizayn sağlar [30].

Bu sistem bilgi tabanının geniş olması ile tektir; çok sayıda aktif hammadde (eksipiens) bilgisi içerir. Ayrıca Almaya, İtalya, Belçika, Fransa ve Amerika’ da pazarda satılan formülasyonların veri tabanını; sert jelatin kapsüllerin formülasyonları ile ilgili referans literatürler üzerine veri tabanını; uluslararası uzmanlar grubundan bilgi ve tecrübeleri; ve kapsül formülasyonu üzerine tasarlanmış istatiksel uzmanlıklardan çıkarılan sonuçları içerir. Veri sık sık güncellenmektedir ve sistem aktif (eksipiens) kullanımları hakkında kullanıcıların alışkanlıklarını takip eden yarı-otomatik öğrenen araca sahiptir. Kullanıcı anketinin sonuçlarının uzman sistem kurucuları tarafından analiz edilmesi gelecek yeni ilavelere veri hazırlar [30].

5.3.2.4. Sanofi sistemi:

Bu sistem, Sanofi Araştırma Bölümü tarafından geliştirilmiştir, etken ilaçta yeni formülasyonu temel alan sert jelatin kapsüllerin formülasyonu için tasarlanmıştır. Sistem PFES kullanılarak uygulanır ve deneysel dizaynı sağlamak için arzulanan sonraki bir çok formülasyonlar ile ilk-geçiş kapsül formülasyonunu üretir. Bilgi edinimi görüşme ile amaçlar, çatılar ve üretim kuralları kullanılarak oluşturulur [30].

Kullanıcı etken ilacın özel yeni formülasyonun verisini girer ve sistem ilgili kapsül boyu ve üretim bilgisi ile birlikte bir formülasyon önerir ve sistem tarafından kullanılan muhakeme ve kararların detaylarını sağlayan açıklama kütüğü, ayrıca kayıt edilir [30].

5.3.2.5. Zeneca sistemi:

Zeneca Farmostatik tarafında geliştirilen üç sistemin çalışmaları 1988’ in Nisan ayından başlamıştır. Bu sistemler tabletlerin, enjektabların (sefalosporin türü ürünler) ve film tabletlerin formülasyonu için dizayn edildi. Her biri, birisi geniş heuristik bilgisi, diğeri geniş araştırma bilgisi olan iki uzman kullanılarak geliştirildi ve amaçlar, çatılar ve üretim kuralları kullanılarak uzmanlaşmış danışmanlık desteği ile kuruldu [30].

Her bir sistem sonuna kadar kullanıcı ile karşılıklı etkileşimli, etken ilaç üzerine uzmanlaşmış girdi verisi gerektirir. Sistemler, sonra önceden tahmin edilen özellikleriyle formülasyonlar önerir. Her bir sistem, sistem kullanıcısına online yardım sağlayan yardım programı içerir. Kullanıcı bilgi ağaçlarını araya bilir, fakat ayrıcalıklı girişsiz yayına hazırlayamaz. Sistemler tarafından yapılan öneriler için açıklamalar, eğer gerekli ise girilebilir. Tablet formülasyon sistemi en sık kullanılan uzman sistem ve bu alandan geliştirme stratejisinin bütünleşik kısmıdır [30].

5.3.2.6. Boots sistemi:

Bu sistem tam olarak farmostatik formülasyonlar için geliştirilmemesine rağmen formülasyon gündemleri için tek bilinen olduğundan beri bu alana dahildir. Boot şirketini kadrosu tarafından 1990’ da geliştirilen sistem ödüller kazanmıştır. Sistem ilk zaman güneş yağlarının formülasyonuna yardım için geliştirildi fakat son olarak kremleri ve losyonları kapsayacak şekilde genişletildi. Bilgi, görüşmeler ile kıdemli formülcülerden elde edildi ve amaçlar, çatılar ve üretim kuralları için oluşturuldu. PFES’ de uygulanan, geliştirenlerin maliyetlendirme ve nicel faydalarının detaylarını veren tek sistemdir [30].

BÖLÜM 6. BİR İLAÇ FABRİKASINDA UZMAN SİSTEM TASARIMI

Proses planlama hem doğal hem de yapay zeka için zor bir görevdir. Planlama bir çok bakış açısına sahiptir: amaçları başarmak, kısıtları tatmin etmek, amaçları maksimum yapmak, kurulu protokolleri takip etmek, yeni protokoller bulmak, uyumsuz amaçları tekrar çözmek, istenmeyen yan etkileri kontrol altında tutmak, hatalardan öğrenmek, planı genelleştirmek ve dinamik ortamda plan yapmak ve daha fazlası.

Tezilaç İlaç Fabrikası için tasarlanan Uzman Sistem iki ana bölümden oluşmaktadır:

1. Üretim planlama
2. Proses kontrol

Bu iki kısma ait veri ve bilgi tabanları ise aşağıda verilmiştir.

6.1. Veri ve Bilgi Tabanları

İlaç fabrikası için tasarlanan uzman sistem bünyesinde kullanılacak bilgi tabanları iki ana kısıma ayrılmıştır. Bunlardan birincisi üretim planlama işlemlerinde kullanılacak olan bilgilerin yer aldığı veri tabanı, diğeri ise ilaç üretiminde gerçekleştirilen proses kontrol işlemlerinde kullanılacak bilgileri yer aldığı veri tabanı.

6.1.1.Üretim planlama veri ve bilgi tabanı

Veriler : Bilgiler :

1. Mamul stok politikası a. 1 aylık satış planı stok bulunmalı
b. 1,5 aylık satış planı stok bulunmalı
2. Mamul satış planı Mamul için sırasıyla dört aylık satış değerleri
(kutu);
x Film Tablet: 15.000-30.000-15.000-15.000 kutu
y Tablet: 20.000-10.000-10.000-50.000 kutu
z Şurup: 45.000-130.000-115.000-30.000 kutu

3. Mamul başlangıç stoku Üretim planının yapılacağı dönemin başlangıcındaki stok miktarıdır;
x Film Tablet : 10.250 kutu
y Tablet : 8.450 kutu
z Şurup : 250 kutu

4. Mamul üretim miktarı Kurallar kullanılarak program tarafından hesaplanacak değerdir. Her bir mamul için üç ay için üretim değerleri belirlenir.
5. Sabit parti miktarı x Film Tablet : 15.000 kutu
y Tablet : 10.000 kutu
z Şurup : 4.000 kutu
6. Müşteri siparişinin durumu a. Bakiye (Karşılanamamış müşteri siparişidir)
b. Bakiye değil-talep olacak
c. Talep olmayacak.

7. Üretimin malzeme durumu Malzemelerin tam veya eksik olabilir.
8. Üretimin makine durumu Makineler planlanan üretim için uygun olabilir veya uygun olmayabilir.
9. Mamul öncelik sırası Kurallar uygulanarak her bir üretim için öncelik sırası tayin edilir. Birinci, ikinci veya üçüncü değerlerinden uygun olanı mamule atanır.
10. Mamul tipi a. Film Tablet, b. Tablet, c. Süspansiyon (Şurup)
11. Mamul makine sırası a. Film Tablet için : Granülasyon+Tablet Baskı+Film Kaplama+Ambalaj
b. Tablet için : Granülasyon+Tablet Baskı+Ambalaj
c. Süspansiyon : Granülasyon+Dolum+Ambalaj
12.Standart üretim süreleri a. x Film Tableti için : 1050 dakika (Granülasyon 240 dakika, Tablet Baskı 270 dk., Film Kaplama 240 dk., Ambalaj 300 dk.)
b. y Tableti için : 525 dakika (Granülasyon 175 dk., Tablet Baskı 150 dk., Ambalaj 200 dk.)
c. z Şurubu : 390 dakika (Granülasyon 120 dk.,Dolum 120 dk., Ambalaj 150 dk.)
13. Potens değeri Aktif hammaddenin etki yüzdesidir. Kullanıcı tarafından değeri girilir.

6.1.2.Proses kontrol veri ve bilgi tabanı

Veriler : Bilgiler :

1. Hammaddelerin durumu a. Topaklı , b. Topaklı değil
2. Granül nem değeri %2 ile %3 arasında
3. Granül miktar tayini
4. Granül yüzeyinin durumu a. Elektrostatik olaylar fazla
b. Elektrostatik olaylar yok.

5. Tablet ağırlığı a. x Film Tableti: 589 ile 651mg arasında
(ideal 620 mg)
b. y Tableti : 196 ile 204 mg arasında
(ideal 200 mg)

6. Sertlik a. x Film Tableti :max.4 Kp
b. y Tableti : max. 3 Kp

7. Homojenite a. Homojenite uygun, b. Homojenite uygun değil

8. Disolüsyon a.Disolüsyon uygun, b. Disolüsyon uygun değil

9. Tablet baskıda tabletlerin durumu a. Tablet ağırlığında varyasyon var
b. Tabletlerde dağılma var
c. Tabletlerin görünümünde sorun var
d. Tabletlerin kabartmasında sorun var

10. Film Kaplamada tabletlerin durumu a. Tabletler yapışıyor.
b. Tabletler yatağında akışkan değil.
11. Film kaplama giriş sıcaklığı a. x Film Tableti : 56 ºC

12. Film kaplama drum hızı a. x Film Tableti : 4,6 rpm
13. Film kaplama solüsyon akış oranı a. x Film Tableti : 350 ml/dk.
14. Blister numunelerinin durumu a. Boş blister numunesi uygun
b. Boş blister numunesi uygun değil
15. Dolum değeri z Şurubu için 60 mg ile 62 mg arasında
16. Kutulama numunesi a. Kutu numunesi uygun
b. Kutu numunesi uygun değil

6.2. Üretim Planı:

Üç aylık dönemi içerecek şekilde üretim miktarları belirlenirken aşağıdaki kurallar kullanılmaktadır. Böylece üç aylık dönem için Kaba Üretim Planı oluşturulmuş olur.

Kural 1 : Üretim miktarı belirleme_1
Eğer mamul stok politikası bir aylık satış miktarını karşılayacak kadar mamul stoku bulundurmaksa üretim miktarı, satış planı ile mamul stoku arasındaki fark kadardır.
Kural 2 : Üretim miktarı belirleme_2
Eğer mamul stok politikası içinde bir buçuk aylık (ilk ayın satış planı ile sonraki ayın satış planının yarısı ) satış miktarını karşılayacak kadar mamul stoku bulundurmaksa; üretim miktarı, ilk ayın satış miktarı ile sonraki ayın satış miktarının yarısı toplamı ile mamul stoku arasındaki fark kadardır.
Kural 3 : Sabit parti miktarı
Eğer üretim miktarı sabit parti miktarından küçük veya eşit ise, üretim miktarı parti miktarına eşit olur. Değilse üretim miktarı, parti miktarının katı olacak şekilde tamamlanır.

Bir haftalık dönem için üretilecek mamullerin tespitinde aşağıdaki kurallar kullanılmaktadır.Mamullerin üretim öncelikleri şu kurallarına göre belirlenir;

Kural 4 : Mamullerin üretim önceliklerinin belirlenmesi_1
Eğer müşteri siparişi bakiyeyse (karşılanamayan sipariş), üretim için gerekli malzemeler tamsa ve üretimde kullanılacak makineler boşsa bu mamulün öncelik sırası bir’ dir.
Kural 5 : Mamullerin üretim önceliklerinin belirlenmesi_2
Eğer mamulden gerçekleşecek bir talep varsa ve mamul stoku talepten daha az ise, bu mamulün öncelik sırası iki’ dir.
Kural 6 : Mamullerin üretim önceliklerinin belirlenmesi_3
Eğer müşteri siparişi bakiye değilse ve bu mamulden gerçekleşecek bir talep yoksa, bu mamulün öncelik sırası üç’ tür.

Ürün tiplerine göre üretim aşamaları şu kurallara göre belirlenir;

Kural 7 : Tablet üretiminin aşamaları
Eğer mamul tabletse kullanacağı makineler sırasıyla Granülasyon, Tablet Baskı, Ambalajlama ‘dır.
Kural 8 : Film Tablet üretiminin aşamaları
Eğer mamul film tabletse kullanacağı makineler sırasıyla Granülasyon, Tablet Baskı, Film Tablet, Ambalajlama’ dır.
Kural 9 : Süspansiyon üretiminin aşamaları
Eğer mamul süspansiyonsa kullanacağı makineler sırasıyla Granülasyon, Toz Dolum, Ambalajlama ‘dır.

Üretimlerin standart süreleri şu kurallara göre belirlenir;

Kural 10 : x Film Tablet’ in standart üretimin süresi:
Eğer mamul x Film Tablet ise; Granülasyon süresi = 240 dk, Tablet Baskı süresi=270 dk, Film Kaplama süresi=240 dk, Ambalajlama süresi= 300 dk,Toplam=1050 dk.
Kural 11 : y Tablet’ in standart üretimin süresi:
Eğer mamul y Tablet ise; Granülasyon süresi =175 dk, Tablet Baskı süresi=150 dk,Ambalajlama süresi= 200 dk, Toplam= 525 dk.
Kural 12 : z Süspansiyon’ un standart üretimin süresi:
Eğer mamul z Şurup ise; Granülasyon süresi = 120 dk, Toz Dolum süresi=120 dk,Ambalajlama süresi= 150 dk, Toplam=390 dk.
Kural 13 : Üretimlerin sıralanması :
Mamul öncelik sırası bir olan mamul haftanın ilk günlerine, daha sonraki günlere öncelik sırası iki olan mamul ve en sonunda boş kalan zamana mamul öncelik sırası üç olan mamul yerleştirilir.

5.3. Proses Kontrol

Örnek olarak bir film tablet üretimini inceleyelim. Film tablet üretiminde önemli karar noktaları şöyledir:

Kural 14 : Elemenin yapılması :
Eğer hammaddelerde topak varsa 2 mm çaplı elek kullanarak elenir. Topaklı değilse elenmez.
Kural 15: Nem kontrolü_1 :
Eğer ürünün nemi %2 den daha düşükse granülü nemlendir.
Kural 16: Nem kontrolü_2 :
Eğer ürünün nem kontrolü %3 ‘den fazla ise kurutmaya devam et.
Kural 17 : Nem Kontrolü_3:
Eğer nem değeri %2 ile %3 arasında ise granülasyon tamamlanır.
Kural 18: Miktar tayini :
(Aktif hammadde miktarı*100/potens değeri)/Üretim Miktarı (KT) *Blister Sayısı
ile hesaplanan değerle aynı çıkmalıdır.
Eğer bu değerden farklı ise kullanılan hammadde miktarlarında sorun var demektir, miktarlar tekrar kontrol edilir.
Kural 19: Granül yüzeyi :
Eğer granül yüzeyinde elektrostatik olaylar fazlaysa nem oranı arttırılabilir veya elektrostatik kaydırıcılar eklenir.
Kural 20: Tablet ağırlığı _1:
Eğer mamul x Film Tablet ise ve tablet ağırlığı 589 mg ile 651 mg arasında ise tablet ağırlığı uygundur.
Kural 21: Tabletlerin ağırlığında değişme_2 :
Eğer tabletlerin ağırlığında varyasyon varsa ve hopperdan toz akışı dengesiz, zayıf veya çok fazla ise akışı düzelt.
Kural 22: Tabletlerin ağırlığında değişme_2 :
Eğer tabletlerin ağırlığında varyasyon varsa ve tablet baskı zımbaları spesifikasyonlar dışında ise zımbaları kontrol et ve gerekli ise düzelt.
Kural 23: Tabletlerin ağırlığında değişme_3 :
Eğer tabletlerin ağırlığında varyasyon varsa ve partiküller hooperda ayrık veya katmanlı ise partikül boyut varyasyonunu azalt, makine titreşimini azalt, makine hızını azalt.
Kural 24: Tabletlerin ağırlığında değişme_4 :
Eğer tabletlerin ağırlığında varyasyon varsa ve otomatik ağırlık kontrol sistemi doğru çalışmıyorsa doğru değerleri ve operasyonlarla kontrol et, üretim el kitabına bak.
Kural 25: Tablet dağılması_1:
Eğer tabletlerde hiçbir dağılma problemi yoksa tablet baskıya devam edilebilir.
Kural 26: Tablet dağılması_2:
Eğer tablet yüzeyinin büyük bir kısmı makine parçaları ile ayrılıyorsa ve granül zayıfsa; bağlayıcı maddelerin miktarını arttır veya daha güçlü bağlayıcı kullan.

Kural 27: Tablet dağılması_3:
Eğer tablet yüzeyinin büyük bir kısmı makine parçaları ile ayrılıyorsa ve granül çok kuru ise nem seviyelerini optimuma ayarla.
Kural 28: Tablet dağılması_4:
Eğer tablet yüzeyinin büyük bir kısmı makine parçaları ile ayrılıyorsa ve granül çok kaygansa kaydırıcı madde miktarını azalt, son kaydırıcıyı eklemeden önce bütün karışımı iyice karıştır.
Kural 29: Tablet dağılması_5:
Eğer tablet yüzeyinin büyük bir kısmı makine parçaları ile ayrılıyorsa ve tablet baskı zımbasının oyuğu çok fazla derinse daha az derinlikli zımbaları kullan.
Kural 30: Tablet dağılması_6:
Eğer tablet yüzeyinin büyük bir kısmı makine parçaları ile ayrılıyorsa ve zımba uçları aşınmış veya kopmuş ise zımbaları yeniden cilala veya yenilerini yerleştir.
Kural 31: Tablet dağılması_7:
Eğer tabletlerin sertliği çok düşükse (x Film Tablet için max.4 kp olabilir) ve tablet baskı basıncı düşükse sıkıştırma basıncını arttır.
Kural 32: Tablet dağılması_8:
Eğer tabletlerin sertliği çok düşükse tablet sertliği değişkense ve aletler tolerans dışı ise zımbaların çalışma uzunluğunu kontrol et, gerekli ise düzelt.
Kural 33: Tablet dağılması_9:
Eğer tabletler kolayca ufalanıyorsa ve karşımın yetersiz bağlanmışsa veya çok fazla veya çok az basınç varsa basıncı ayarla, karıştırma zamanını azalt.
Kural 34: Tablet dağılması_10:
Eğer tabletler kolayca ufalanıyorsa ve granül aşırı kaygansa kaydırıcı madde miktarını azalt.
Kural 35: Tablet dağılması_11:
Eğer tabletler kolayca ufalanıyorsa ve düşük nem içeriği varsa bağlanmaya yardımcı olması için nem ilave et.
Kural 36: Tablet dağılması_12:
Eğer tabletler çatlıyorsa veya yarılıyorsa (genelde çentik veya kabartma boyunca oluşur) ve zayıf zımba uçları, aşınmış zımbalar ve metal kalıp kullanılıyorsa zımba uçlarını cilala, zımbaları ve metal kalıpları yenile.
Kural 37: Tablet görünümü_1:
Eğer tabletlerin görünümünde leke ve benek gibi herhangi bir problem yoksa tablet baskı devam edebilir.
Kural 38: Tablet görünümü_2:
Eğer tabletler lekeli, belli belirsiz benekli görünüme sahipse ve granülün gres veya yağla teması olduysa üstteki zımbayı kontrol et,yağlanmasını azalt, yağ damlama kapaklarını ayarla, makine parçalarını temizle ve yeniden ayarla.
Kural 39: Tablet görünümü_3:
Eğer tabletler lekeli, belli belirsiz benekli görünüme sahipse ve granül yüksek neme sahipse; granülü tekrar kurut.
Kural 40: Tablet görünümü_4:
Eğer tabletler lekeli, belli belirsiz benekli görünüme sahipse ve yüksek boyutta granüller varsa; granül boyutunu düşür.
Kural 41: Tablet görünümü_5:
Eğer tabletler yarılıp iki ayrı tabakaya ayrılıyorsa ve makine basıncı çok fazla yüksekse; daha düşük basınçta sıkıştır.
Kural 42: Tablet görünümü_6:
Eğer tabletler yarılıp iki ayrı tabakaya ayrılıyorsa ve yüksek kayganlık varsa; kaydırıcı miktarını azalt.
Kural 43: Tablette kabartmada problem_1:
Eğer tabletin kabartmasında veya çentiğinde herhangi bir problem yoksa tablet baskı devam edebilir.
Kural 44: Tablette kabartmada problem_2:
Eğer tabletin kabartma veya çentiği belli belirsiz ise ve yanlış kabartma dizaynı yapılmışsa; yeniden dizayn et.
Kural 45: Tablette kabartmada problem_3:
Eğer tabletin kabartma veya çentiği belli belirsiz ise ve aşınmış zımba uçları kullanılıyorsa; zımba uçlarını yenile.

Kural 46: Tablette kabartmada problem_4:
Eğer tabletin kabartma veya çentiği belli belirsiz ise ve yetersiz bağlayıcı içeriyorsa; bağlayıcı gücünü arttır.
Kural 47: Tablette kabartmada problem_5:
Eğer tablet yüzeyinden küçük parçalar zımba ile ayrılıyorsa ve tablet zımba yüzeyi oyuk ise; zımba ucunu cilala.
Kural 48: Tablette kabartmada problem_6:
Eğer tablet yüzeyinden küçük parçalar zımba ile ayrılıyorsa ve tablet yetersiz kaydırıcı içeriyorsa; kaydırıcı miktarını azalt.
Kural 49: Tablette kabartmada problem_7:
Eğer tablet yüzeyinde çentik veya kabartma çift görünüyorsa; zımbalar sıkıştırma istasyonunda dönüyorsa; dönmeyi önleyici parçayı ayarla.
Kural 50: Tablet baskı sonrası homojenite:
Eğer homojenite (uniformite) uygun değilse granül iyi karıştırılmamıştır, tekrar karıştırılır. Uygunsa tablet baskıya devam edilir.
Kural 51: Tablet baskı sonrası disolüsyon :
Eğer disolüsyon uygun değilse granülasyon veya tablet baskıda sorun vardır, sorunu tespit et. Uygunsa tablet baskıya devam edilir.
Kural 52: Film kaplama_1:
Eğer film kaplamada tabletlerin yapışması veya yatağında akışkan olmaması gibi bir sorun yoksa film kaplamaya devam edilir.
Kural 53: Film kaplama_2:
Eğer film kaplama sırasında tabletler yapışıyorsa film kaplama makinesinin giriş sıcaklığı kabul edilebilir değere kadar arttırılır veya solüsyon akış oranı azaltılır.
Kural 54: Film kaplama_3:
Eğer film kaplama sırasında tabletler yatağında akışkan değilse film kaplama makinesinin drum hızı arttırılır.
Kural 55:Toz dolum :
Eğer bir şişeye doldurulan toz miktarı 60 mg ile 62 mg arasında ise doluma devam et. Arasında değilse dolum değerini arttır, makineyi yeniden ayarla.
Kural 56: Blisterleme _1:
Eğer boş blister numunesi uygunsa blisterlemeye devam et.
Kural 57: Blisterleme _2:
Eğer boş blister uygun değilse ve seri no, imal tarihi,son kullanma tarihinde yanlış varsa kalıpları yeniden yerleştir.
Kural 58: Blisterleme _3:
Eğer boş blister numunesi uygun değilse ve blisterde yapışmama sorunu varsa kalıp sıcaklıklarını ve folyoları tekrar kontrol et, gerekli ise sıcaklığı veya folyoları değiştir.
Kural 59: Kutulama _1:
Eğer kutu numunesi uygunsa kutulamaya devam et.
Kural 60: Kutulama _2:
Eğer kutu numunesi uygun değilse ve seri no, imal tarihi, son kullanma tarihi kısımlarında yanlış varsa makineyi yeniden ayarla.
Kural 61: Kutulama _3:
Eğer kutu numunesi uygun değilse ve ambalaj malzemelerinde sorun varsa sorunu uygun şekilde gider.
Kural 62: Satış onayı:
Eğer üretimin dökümantasyonu tam ise ve mamulde bir sorun yoksa satış için onay verilir.

BÖLÜM 7. UYGULAMA PROGRAMI

Altıncı. bölümde tasarımı anlatılan bir örnek program bu bölümde menüleri ve işleyişiyle anlatılacaktır. Bu program Delphi 3 ile yazılmıştır. Delphi, Windows programcılığı ile entegre halinde bir çok fonksiyonu ortak kullanabilmesi, veri tabanı desteği ile OOP (Object Oriented Programming-Nesne Yönelimli Programlama) desteği sayesinde oldukça kullanışlı olduğu için tercih edilmiştir. Program üç bölümden oluşmaktadır. Bu bölümler ve alt menüleri şu şekildedir:

7.1. Uygulama Programın Menü Yapısı

1. Genel Veriler : Program içinde kullanılan verilerin değerlerinin girildiği ve görüntülendiği menülerden oluşmaktadır.

Şekil 8. Genel veriler menüsü

a. Stok girişi menüsünden hammadde, ambalaj malzemeleri ve mamullerin stokları ilgili veri tabanına girilmektedir.

Şekil 9. Malzeme stok giriş ekranı

Bu menü ile veri tabanındaki malzeme stokları çeşitli şekillerde (ilk stok, son stok, önceki stok, sonraki stok) görüntülenebilmekte veya değişiklik yapılabilmektedir. Bu
menü sadece hammadde ve amabalaj malzemeleri için kullanılmaktadır. Bu menüdeki görüntüleme işlemi malzeme bazında iken Stok Görüntüleme menüsündeki mamul bazında tüm malzemelerin stokunu görmek için kullanılmaktadır.

Şekil 10.Mamul stok girişi ekranı.

b. Stok görüntüleme menüsünde, stok girişi yapılan hammadde, ambalaj malzemeleri ve mamullerin stokları görüntülenebilmektedir. Bu işlem mamul bazında tüm malzemeler için yapılmaktadır.

Bu ekranda hangi mamulün hammadde ve ambalaj malzemeleri görüntülenmek isteniyorsa Mamul Kodu başlıklı alanda seçilir. Alt ekranda bu mamulün üretiminde kullanılan hammadde ve ambalaj malzemelerinin stoku ile mamulün stoku görülebilmektedir.

Şekil 11. Mamul ve malzeme stoku görüntüleme ekranı.

c. Ürün ağaçları menüsün kullanılarak istenilen mamulun ürün ağacı (reçetesi) görüntülenebilmektedir.

Şekil 12. Ürün ağaçları ekranı

Bu ekranda da ürün ağacı görüntülenmek istenen mamulün kodu ilgili alanda seçilir ve ekranda ürün ağacı içindeki hammadde ve ambalaj malzemeleri kodları ve standart bir partinin üretiminde kullanılan miktarları ile görüntülenebilmektedir.

d. Standart üretim süreleri menüsü ile istenilen ürünün bir partisinin toplam üretim süresi görüntülenebilmektedir. Bu süre bir partinin üretimi için geçerlidir ve bu partinin miktarı da görülebilmektedir.

Şekil 13. Standart üretim süreleri ekranı.

2. Üretim Planı : Bu menü vasıtasıyla üç aylık dönem için üretim planları hesaplanmaktadır. Bu hesaplama sırasında mamul başlangıç stokları, sabit parti miktarı, stok politikası, dört dönemlik satış planı, üç dönemlik üretim planları ve bu dönemler sonunda hesaplanan stokları görülebilmektedir.

Şekil 14. Üretim planı ekranında stok miktarı ve şarj boyu.

Şekil 15. Üretim planı ekranında üretim miktarları ve dönem sonu stokları.

3. Proses Kontrol : Belirli bir mamulun üretimi sırasında yapılması gereken proses kontrollerine imkan veren bu bölüm dört alt menüden oluşmaktadır.

Şekil 16. Proses kontrol menüleri.

Bir ilaç üretiminin aşamalarının neler olduğunu 3.bölümde anlatılmıştır. Bu aşamaların her birinde yoğun şekilde proses kontrolü mevcuttur. Bu kapsamda her bir aşama her bir ürünün optimum parametreleri mevcuttur ve bu parametreler kullanılarak fiili değerler karşılaştırılmaktadır. Fiili değer ile optimum değer arasında fark olması durumunda alınacak aksiyonlar program tarafından kullanıcıya mesajlarla sunulmaktadır. Olası şartların kombinasyonu program içinde kullanıcıya sunulmakta ve kullanıcının yapacağı seçimlerle çeşitli önerilerde bulunmaktadır.

Bu uygulama kapsamında uzman sistem uygulamasının en güzel örnekleri bu kısımda elde edilebilmektedir. Bu kısım Granülasyon, Tablet Baskı, Film Kaplama ve Ambalaj olmak üzere dört alt menüden oluşmaktadır. Bu menüler de üretim sırasıyla paralel olarak takip edilmelidir. Programın bu kısmını bir örnek mamul üzerinde anlatarak ilerleyeceğim.

a. Granülasyon menüsünde, bir mamul üretiminin ilk aşamasında yapılan proses kontrollerinin yapılmasının sağlar.

Şekil 17. Granülasyon menüsü ekranı.

Bu menüde üretimi yapılan mamulun seçilmesiyle yandaki ekranda bu mamule ait ideal değerleri görülebilmektedir. Daha sonra bu üretimde kullanılan aktif hammaddenin potensi değeri girilir.

Örnek mamulümüz x Film Tablet olarak seçince İdeal Değerler ekranında bu mamulün granülasyon parametrelerinin ideal değerleri görülebilmektedir. Daha sonra aktif hammadde potensini 980 girilir, granülasyona başlandığında ilgili kutucuk işaretlenir ve aşağıdaki mesaj karşımıza çıkar.

Şekil 18. Granülasyon başlangıç mesajı.

Hammaddelerimiz içinde topaklı olan olsun, bu seçim karşısında programımızın bize önerisi 2 mm çaplı elek kullanarak hammaddeleri elememizdir.

Şekil 19. Eleme önerisi.

Nem değeri için uygun seçenek seçilir ve buna karşılık program tarafından yapılan öneri görülür. Biz örneğimizde nemi %2’den düşük olarak seçelim, program bize aşağıdaki öneride bulunacaktır.

Şekil 20. Granül neminin durumuna göre yapılan öneri.

Miktar tayininde değeri 0,006 girersek aşağıdaki uyarıyı karşımıza çıkar.

Şekil 21. Granül miktar tayinine göre yapılan öneri.

Granülasyonun sonunda, granül yüzeyinde elektrostatik olaylar olduğu fark edilirse bu kutucuk işartlenir ve program bize şu öneride bulunur:

Şekil 22. Elektrostatik olaylara karşılık yapılan öneri 1.

Bu öneri granülün nemine bağlı olarak farklılaşabilmektedir. Örneğin granül nemi uygun olsun bu durumda elektrostatik olaylara karşılık şu öneri yapılır.

Şekil 23. Elektrostatik olaylara karşılık yapılan öneri 2.

b. Tablet baskı menüsü, tablet ve film tablet türündeki ürünler için kullanılacaktır. Bu menünün ekranı aşağıdaki gibidir:

Şekil 24. Tablet baskı menü ekranı.

Bu ekranda mamulün tablet ağırlığı, tablet sertliği, homojenite ve disolüsyon parametreleri kullanılarak değerlendirme yapılmaktadır. Ayrıca tablet ağırlığında, tablet dağılmasında veya tablet görünümünde yaşanan problemler için program kullanıcıya öneride bulunur. Tablet sertliğini 450 girdiğimizde x Film Tablet için program şu öneride bulunur:

Şekil 25. Tablet ağırlığı önerisi.

Tablet sertliğini 3,5 olarak girince şu değerlendirme yapılmaktadır:

Şekil 26. Tablet sertliği önerisi.

Tablet dağılmasında ufalanma problemi yaşadık diyelim, ilgili kutucuğu işaretlediğimizde buna sebep olabilecek olası nedenler görüntülenir.

Şekil 27. Tablet baskı örnek ekranı.

Bu seçeneklerden nemi düşük seçeneğini seçersek program aşağıdaki öneriyi bize sunmaktadır:

Şekil 28. Tablet dağılmasına karşılık yapılan öneri.

Tablet görünümünde lekeler olsun ve buna neden olarak granül boyutu yüksek seçeneğini seçelim.

Şekil 29. Tablet görünümü sorununa karşılık yapılan öneri.

Şekil 30. Tablet görünümünde lekelere karşılık yapılan öneri.

Homojenite uygun olmasın,

Şekil 31. Tablet baskı homojenitesinin önerisi.

Disolüsyonun uygun olduğu işaretlenince program tablet baskıya devam edilebileceğini söyler.

Benzer şekilde farklı durumların seçimine bağlı olarak program kullanıcısına farklı önerilerde bulunur.

c. Film Kaplama/Toz Dolum menüsü, eğer ilk kısımda seçilen ürün film kaplama türünde ise aşağıdaki şekilde ekrana gelir.

Şekil 32. Film kaplama mesünün ekranı.

Eğer ilk kısımda ürün süspansiyon türünde seçilmişse aşağıdaki ekran karşımıza gelir:

Şekil 33. Toz dolum menüsünün ekranı.

Bu iki tip mamulden farklı tipte mamul için bu menü çalıştırılmaya çalışılınca program aşağıdaki uyarıyı yapar:

Şekil 34. Film kaplama/Toz dolum menüsü uyarısı.

Her iki ekranda da girilen değerlere bağlı olarak program kullanıcıya önerilerde bulunur.
d. Ambalaj menüsünde ise ambalajlama kısmında yapılan proses kontrolleri uygulanmaktadır. Bu menünü ekranı aşağıdaki gibidir:

Şekil 35. Ambalaj menüsünün ekranı.

Eğer burada blister ve kutulama için uygun değil seçeneği seçilirse olası sorunlar için seçim ekranı görünür ve burada yapılan seçime bağlı olarak program önerilerde bulunur. Bu kısımda yardımcı olması amacıyla mamulün ambalajlanmasında kullanılan ambalaj malzemelerinin kod ve isim listesi de görüntülenebilmektedir.

BÖLÜM 8. SONUÇ ve ÖNERİLER

Bu çalışmada Yapay Zeka ve onun en çok kullanılan dalı olan Uzman Sisteme değinilmiş, literatür taranarak bu güncel yöntemin tıpta, ilaç formülasyonlarında kullanılması ele alınmıştır. İlaç üretiminde kullanılacak bir uzman sistemin kazandırıcağı faydaları şu şeklide özetleyebiliriz:

• Uzman sistemlerin farmasotikte kullanılması karar verici mevkilerde bulunan, fakat uzman olmayan kişlere karar aşamalarında yardımcı olacaktır. İlaç proseslerinde bir çok faktör etkisinde çeşitli varyasyonlarda kararlar verilmesini gerektirmektedir. Örneğin kullanılan hammaddelerden birinin satıcı firmasının değişmesi üretimin en başından en sonuna kadar tüm aşamaları etkiler. Bu gibi durumlarla karşılaşan eleman için etkili öneri yapma yeteneğine sahip bir Uzman Sistem, bir el kitabı kadar vazgeçilmez ve verimliliği arttırıcı olacaktır.
• İlaç endüstrisi, yetişmiş elemanın (dolayısıyla tecrübenin) çok önemli olduğu, en ufak bir hatanın çok büyük problemlere dönüşebileceği çok dinamik bir sistemdir. İlaç üretiminde verilecek her kararın hayati önem taşımasının yanında olası bir hatada maliyeti çok büyük boyutlara varmaktadır. Bu nedenle uzman tecrübelerini kullanan bir uzman sistemin faydası çok büyük olacaktır.
• Ayrıca üretim akışı içinde karar vermedin almış olduğu zaman dilimi kısaltılacak, beklemeler azaltılacaktır.
• Uzman sistemler, çoğu zaman özellikle de baskı altında karar vermek zorunda kalındığı için insanlara göre daha hızlı ve daha doğru cevaplar vereceğinden ilaç üretimini için kullanışlıdır.

Fakat ilaç üretiminde gerçek ve işe yarar bilgilerin elde edilmesinde tek kaynak insan olduğundan bir uzman sistemin kurulması oldukça zorlukla gerçekletirilecektir.

Bu çalışma sonunda, İlaç endüstrisinde oldukça sabit değerlere sahip olan üretim planlama prosesi için daha basit bir sistem ile çözüme ulaşılabileceği görüşü ortaya çıkmıştır. Çünkü bu endüstride bir çok alternatif uyulması gereken kurallar nedeniyle elenmektedir, bu ise Uzman Sistem için kısıtlayıcı olmakta ve sadece bir hesaplama aracı olarak kalmasına neden olmaktadır. Bunun yanında İlaç Endüstrisi’ nde Uzman Sistemin proses kontrol işlemleri için geliştirilmesinin bu alandaki çok büyük bir açığı kapacağı görüşü ortaya çıkmıştır. Çünkü proses kontrolde uzman elemanlar tarafından sürekli olarak çeşitli kararlar alınmak zorundadır. Bu ise bir Uzman Sistem için çok elverişli bir ortamın göstergesidir. Bu nedenle her iki konuyu da ele alan bu çalışma sonucunda yapılan uygulamada, proses kontrol için geliştirilecek bir Uzman Sistem’in ne kadar kullanışlı olacağını ufak da olsa göstermek amacıyla proses kontrol alanına daha çok ağırlık verilmiştir.

KAYNAKLAR

1. ÖZTEMEL, E. , “ Dünyada ve Türkiye’de Yapay Zeka “, Otomasyon, Ağustos 1995.

2. KOBU, B., Üretim Yönetimi 9.Baskı.: İstanbul Üniversitesi İşletme Fakültesi İşletme İktisadı Enstitüsü Araştırma ve Yardım Vakfı Yayın No:01, İstanbul-1996.

3. ACAR, N., Üretim Planlaması Yönetim ve Uygulamaları 5.Baskı.: Milli Prodüktivite Merkezi Yayınları No:280, Ankara-1996.

4. HEATON, A., An Introduction to Industrial Chemistry 3. Baskı. : Blackie Academic & Professional, London-1996.

5. SHREVE, R. N., J. A., BRINK JR, Kimyasal Proses Endüstrisi 1, Çev., A.İhsan Çataltaş, Inkılap Yayınları, İstanbul-1988.

6. WILLIAMS, T. J., Systems Engineering for Process Industries, McGraw-Hill,1961.

7. AUSTIN, G. T., Shreve’s Chemical Process Industries 5.Baskı.:McGraw-Hill International Editions, Chemical Engineering Series, New York-1984.

8. SHREVE, R. N., J. A., BRINK JR, Kimyasal Proses Endüstrisi 2, Çev., A.İhsan Çataltaş, Inkılap Yayınları, İstanbul-1985.

9. TURBAN, E., Decision Support and Expert Systems. 3. Baskı.: Macmillan Publishing Company,New York-199 .

10. ÖZTEMEL, E. , “ Uzman Sistem Geliştirme Süreci “, Otomasyon, Nisan 1998.

11. ÖZTEMEL, E. , “ Yapay Zeka “, Otomasyon, Nisan 1996.

12. ÖZTEMEL, E. , “ Zeki Sistemler Neler Yapabilir “, Otomasyon, Kasım 1997.

13. LUGER, G.F., Artificial Intelligence Structure and Strategies for Complex Problem Solving 4. Baskı : Addison-Wesley, England-2002.

14. WATERMAN, D.A., A Guide to Expert Systems : Addison-Wesley, England-1986.

15. MULOPOULOS, J.,”Building Knowledge Based Systems: The PSN Experience”, Computer, Vol.16, No.10,Oct.,pp. 83-89, 1983.

16. ROTH, F.H., “ The Copernican View Of Artificial Intelligence”, Sun Tecnology, Winter,1989.

17. DUDA, R., O., Edward, H. SHORTLIFE, “Expert System Research”, Science, Vol 220, No.4594, 1983.

18. KEYES, J., Handbook Of Expert Systems In Manufacturing, McGraw-Hill, Inc.,1991.

19. POLLITZER, E.,J.,JENKINS, “Expert Knowledge, Expert Systems And Commercial Interests”, OMEGA International Journal Of Management Science, Vol.13, No.5, pp.407-417, Pergamın Press Ltd.,1985.

20. CHARNIAK, E.,D., MCDERMOTT, Introduction To Artificial Intelligence: Addison-Wesley, 1987.

21. GARNHAM, A., Artificial Intelligence, An Intrıduction 1.Baskı , Routledge Kegan Paul LTD., London-1988.

22. ALLAHVERDİ, Novruz, “ Yapay Zeka Yöntemleri ve Tarımda Uygulamaları”, http://alaeddin.cc.secuk.edu.tr/~noval/TARIM-98.htm.

23. KASTERN,J.,K.,S.J. HONG, “A Review Of Expert Systems”, European Journal Of Operational Research, Vol.18, Elsevier Science Publisher B.V.,Nort Holland-1984.

24. VERCAN, R., “Bilgi Mühendisliği ve Uzman Sistemler”, Verimlilik Dergisi, s.2,s121-124, 1995.

25. ALLAHVERDİ, Novruz, Süleyman, YALDIZ, “Expert System Application in Medicine and Example of Design of a Pre-Diagnosis Expert System”, http://alaeddin.cc.secuk.edu.tr/~noval/ESMD.htm.

26. BOIS, Ph. Du, J.P., BRANS, F., CANTRAINE, B. MARESCHAL, “ MEDICIS: An Expert System for Computer-Aided Diagnosis Using the PROMETHEE Multicriteria Method”, European Journal of Operational Research , Sayı:39, 1989, ss.284-292.

27. SAUER, Jürgen, Ralf, BRUNS, “ Knowledge-Based Scheduling Systems in Industry and Medicine “, Intelligent Systems & Their Application, Ocak-Şubat 1997, ss.24-31.

28. BRADSHOW,D.,Financial Times, 27 April 1989, s.26.

29. WALKO, J.Z., Innovation, Issue 8, 1989,s.24.

30. ROWE, Raymond C., Ronald J., ROBERTS, “ Artificial İntelligence in Pharmaceutical Product Formulation: knowledge-based and expert systems”, Pharmaceutical Science & Tecnology Today, Sayı: 1, Temmuz 1998, ss.153-159.

31. YAĞIMLI, Mustafa, Feyzi, AKAR, Delphi 5 Görsel Program Tasarımı. 1. Baskı : Beta Basım A.Ş., İstanbul-2000.

EKLER

EK 1. Uygulama programı

unit Anamenu1;
interface
uses
SysUtils, WinTypes, WinProcs, Messages, Classes, Graphics, Controls,
Forms, Dialogs, Menus;
type
TForm1 = class(TForm)
MainMenu1: TMainMenu;
GENELVERLER1: TMenuItem;
RETMPLANI1: TMenuItem;
PROSESKONTROL1: TMenuItem;
MALZEMESTOKLARI1: TMenuItem;
MAMULSTOKLARI1: TMenuItem;
RNAALARI1: TMenuItem;
STANDARTRETMSRELER1: TMenuItem;
ANARETMPLANI1: TMenuItem;
MALZEMELERN1: TMenuItem;
MAMULLERN1: TMenuItem;
GRANLASYON1: TMenuItem;
TABLETBASKI1: TMenuItem;
FLMKAPLAMA1: TMenuItem;
AMBALAJ1: TMenuItem;
procedure MAMULSTOKLARI1Click(Sender: TObject);
procedure RNAALARI1Click(Sender: TObject);
procedure ANARETMPLANI1Click(Sender: TObject);
procedure MALZEMELERN1Click(Sender: TObject);
procedure MAMULLERN1Click(Sender: TObject);
procedure GRANLASYON1Click(Sender: TObject);
procedure TABLETBASKI1Click(Sender: TObject);
procedure FLMKAPLAMA1Click(Sender: TObject);
procedure AMBALAJ1Click(Sender: TObject);
procedure STANDARTRETMSRELER1Click(Sender: TObject);

private
{ Private declarations }
public
{ Public declarations }
end;

var
Form1: TForm1;
implementation
{$R *.DFM}
USES Unit2,Unit4,Stok2,Aurtpln,Unit8,Unit9,Unit10,Unit11,Unit12;

procedure TForm1.MAMULSTOKLARI1Click(Sender: TObject);
begin
FORM3.SHOW;
end;

procedure TForm1.RNAALARI1Click(Sender: TObject);
begin
FORM4.SHOW;
Form4.GroupBox1.Visible:=True;
Form4.GroupBox2.Visible:=False;
end;
procedure TForm1.ANARETMPLANI1Click(Sender: TObject);
begin
FORM6.SHOW;
end;
procedure TForm1.MALZEMELERN1Click(Sender: TObject);
begin
Form2.show;
end;
procedure TForm1.MAMULLERN1Click(Sender: TObject);
begin
Form8.show;
end;
procedure TForm1.GRANLASYON1Click(Sender: TObject);
begin
Form9.show;
end;
procedure TForm1.TABLETBASKI1Click(Sender: TObject);
begin
Form10.show;
end;
procedure TForm1.FLMKAPLAMA1Click(Sender: TObject);
begin
Form11.Show;
end;
procedure TForm1.AMBALAJ1Click(Sender: TObject);
begin
Form12.Show;
end;
procedure TForm1.STANDARTRETMSRELER1Click(Sender: TObject);
begin
FORM4.SHOW;
Form4.GroupBox1.Visible:=False;
Form4.GroupBox2.Visible:=True;
end;
end.

unit Unit2;
interface
uses
Windows, Messages, SysUtils, Classes, Graphics, Controls, Forms, Dialogs,
Grids, DBGrids, StdCtrls, Db, DBTables;
type
TForm2 = class(TForm)
Table1: TTable;
Table1MALZ_KODU: TFloatField;
Table1STOK_MIK: TFloatField;
Table1BIRIMI: TStringField;
Table1MALZ_ADI: TStringField;
GroupBox1: TGroupBox;
Button8: TButton;
Button9: TButton;
Button2: TButton;
Button3: TButton;
GroupBox2: TGroupBox;
Button5: TButton;
Button6: TButton;
Button7: TButton;
GroupBox3: TGroupBox;
Label1: TLabel;
Edit1: TEdit;
Label4: TLabel;
Edit5: TEdit;
Label2: TLabel;
Edit2: TEdit;
Edit4: TEdit;
procedure FormCreate(Sender: TObject);
procedure FormClick(Sender: TObject);
procedure Button1Click(Sender: TObject);
procedure Button2Click(Sender: TObject);
procedure Button3Click(Sender: TObject);
procedure Button4Click(Sender: TObject);
procedure Button5Click(Sender: TObject);
procedure Button6Click(Sender: TObject);
procedure Button7Click(Sender: TObject);
private
{ Private declarations }
public
{ Public declarations }
end;

var
Form2: TForm2;
implementation
uses Anamenu1,Aurtpln;
{$R *.DFM}

procedure TForm2.FormCreate(Sender: TObject);
begin
Form2.click;
end;
procedure TForm2.FormClick(Sender: TObject);
begin
Edit1.text:=Table1MALZ_KODU.Text;
Edit2.text:=Table1STOK_MIK.Text;
Edit5.text:=Table1MALZ_ADI.text;
Edit4.text:=Table1BIRIMI.text;
end;
procedure TForm2.Button1Click(Sender: TObject);
begin
//ilk kayıt butonu
Table1.First;
Form2.click;
end;
procedure TForm2.Button2Click(Sender: TObject);
begin
//önceki kayıt butonu
Table1.Prior;
Form2.click;
end;
procedure TForm2.Button3Click(Sender: TObject);
begin
//sonraki kayıt butonu
Table1.next;
Form2.click;
end;
procedure TForm2.Button4Click(Sender: TObject);
begin
//son kayıt butonu
Table1.Last;
Form2.click;
end;
procedure TForm2.Button5Click(Sender: TObject);
begin
//yeni kayıt butonu
Button6.Click;
Table1.Append;
Edit1.text:=”;
Edit2.text:=”;
Edit1.SetFocus;
end;
procedure TForm2.Button6Click(Sender: TObject);
begin
//değiştir butonu
Table1.Edit;
Table1MALZ_KODU.Text:=Edit1.Text;
Table1STOK_MIK.Text:=Edit2.text;
Table1MALZ_ADI.text:=Edit5.text;
Table1BIRIMI.text:=Edit4.text;
Table1.UpdateRecord;
end;
procedure TForm2.Button7Click(Sender: TObject);
// kayıt sil
var
M:integer;
begin
M:=Application.MessageBox(‘Bu kayıt silinecek!’,'KAYIT SİLME’,mb_YesNo);
if M=IDYes then
begin
Table1.Delete;
Table1.Prior;
Form2.click;
end;
end;

unit Stok2;
interface
uses
SysUtils, WinTypes, WinProcs, Messages, Classes, Graphics, Controls,
Forms, Dialogs, Grids, DBGrids, DB, DBTables, StdCtrls, DBCtrls, Mask;
type
TForm3 = class(TForm)
DataSource1: TDataSource;
DBGrid1: TDBGrid;
Button1: TButton;
Table1: TTable;
ComboBox1: TComboBox;
GroupBox1: TGroupBox;
DBEdit1: TDBEdit;
DBText1: TDBText;
DBText2: TDBText;
Table2: TTable;
DataSource2: TDataSource;
Label1: TLabel;
procedure Button1Click(Sender: TObject);

private
{ Private declarations }
public
{ Public declarations }
end;

var
Form3: TForm3;
implementation
{$R *.DFM}
uses Anamenu1;
procedure TForm3.Button1Click(Sender: TObject);
begin
Table1.active:=True;
if ComboBox1.ItemIndex=0 then
begin
with Table1 do
begin
EditRangeStart;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’100′;
EditRangeEnd;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’100′;
ApplyRange;
end;
with Table2 do
begin
EditRangeStart;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’100′;
EditRangeEnd;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’100′;
ApplyRange;
end;
end;
if ComboBox1.ItemIndex=1 then
begin
with Table1 do
begin
EditRangeStart;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’101′;
EditRangeEnd;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’101′;
ApplyRange;
end;
with Table2 do
begin
EditRangeStart;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’101′;
EditRangeEnd;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’101′;
ApplyRange;
end;
end;
if ComboBox1.ItemIndex=2 then
begin
with Table1 do
begin
EditRangeStart;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’102′;
EditRangeEnd;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’102′;
ApplyRange;
end;
with Table2 do
begin
EditRangeStart;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’102′;
EditRangeEnd;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’102′;
ApplyRange;
end;
end;
end;
end.

unit Unit4;
interface
uses
Windows, Messages, SysUtils, Classes, Graphics, Controls, Forms, Dialogs,
StdCtrls, Grids, DBGrids, Db, DBTables;

type
TForm4 = class(TForm)
GroupBox1: TGroupBox;
DBGrid1: TDBGrid;
ComboBox1: TComboBox;
Button1: TButton;
Table1: TTable;
DataSource1: TDataSource;
Label1: TLabel;
GroupBox2: TGroupBox;
Table2: TTable;
DataSource2: TDataSource;
DBGrid2: TDBGrid;
ComboBox2: TComboBox;
Button2: TButton;
Label2: TLabel;
procedure Button1Click(Sender: TObject);
procedure Button2Click(Sender: TObject);
private
{ Private declarations }
public
{ Public declarations }
end;

var
Form4: TForm4;
implementation
{$R *.DFM}
uses Anamenu1;
procedure TForm4.Button1Click(Sender: TObject);
begin
if ComboBox1.ItemIndex=0 then
begin
with Table1 do
begin
EditRangeStart;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’100′;
EditRangeEnd;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’100′;
ApplyRange;
end;
end;
if ComboBox1.ItemIndex=1 then
begin
with Table1 do
begin
EditRangeStart;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’101′;
EditRangeEnd;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’101′;
ApplyRange;
end;
end;
if ComboBox1.ItemIndex=2 then
begin
with Table1 do
begin
EditRangeStart;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’102′;
EditRangeEnd;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’102′;
ApplyRange;
end;
end;
end;
procedure TForm4.Button2Click(Sender: TObject);
begin
if ComboBox2.ItemIndex=0 then
begin
with Table2 do
begin
EditRangeStart;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’100′;
EditRangeEnd;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’100′;
ApplyRange;
end;
end;
if ComboBox2.ItemIndex=1 then
begin
with Table2 do
begin
EditRangeStart;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’101′;
EditRangeEnd;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’101′;
ApplyRange;
end;
end;
if ComboBox2.ItemIndex=2 then
begin
with Table2 do
begin
EditRangeStart;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’102′;
EditRangeEnd;
FieldByName(‘MAMUL_KODU’).AsString:=’102′;
ApplyRange;
end;
end;
end;

end.

unit Aurtpln;
interface
uses
SysUtils, WinTypes, WinProcs, Messages, Classes, Graphics, Controls,
Forms, Dialogs, StdCtrls, ExtCtrls, DBCtrls, Grids, DBGrids, DB, DBTables;
type
TForm6 = class(TForm)
Table1: TTable;
DataSource1: TDataSource;
DBGrid1: TDBGrid;
DBRadioGroup1: TDBRadioGroup;
RadioButton1: TRadioButton;
RadioButton2: TRadioButton;
Table1MAMUL_KODU: TStringField;
Table1MAMUL_ADI: TStringField;
Table1STOK_MIK: TFloatField;
Table1SARJ_BOYU: TFloatField;
Table1BIRIMI: TStringField;
Table1SATIS_1: TFloatField;
Table1SATIS_2: TFloatField;
Table1SATIS_3: TFloatField;
Table1SATIS_4: TFloatField;
Table1STOK_POL: TStringField;
Table1URETIM1: TFloatField;
Table1STOK_1: TFloatField;
Table1URETIM2: TFloatField;
Table1STOK_2: TFloatField;
Table1URETIM3: TFloatField;
Table1STOK_3: TFloatField;
procedure DBRadioGroup1Change(Sender: TObject);
procedure Table1CalcFields(DataSet: TDataSet);
private
{ Private declarations }
public
{ Public declarations }
end;
var
Form6: TForm6;
implementation
{$R *.DFM}
uses Unit9;
var
a1,a2,a3:real;
procedure TForm6.DBRadioGroup1Change(Sender: TObject);
begin
with Table1 do
if Table1STOK_POL.AsString=’1 ay’ then
begin
RadioButton1.checked:=True;
end;
if Table1STOK_POL.AsString=’1,5 ay’ then
begin
RadioButton2.checked:=True;
end;
end;
procedure TForm6.Table1CalcFields(DataSet: TDataSet);
begin
with Table1 do
// stok politikası 1 ay olan mamuller için
if Table1STOK_POL.AsString=’1 ay’ then
begin
// birinci ayın üretim ve stok miktarları
a1:=(Table1SATIS_1.AsFloat-Table1STOK_MIK.AsFloat)/Table1SARJ_BOYU.AsFloat;
if a1<0 then a1:=0 else a1:=INT(a1)+1;
Table1URETIM1.AsFloat:=Table1SARJ_BOYU.AsFloat*a1;
Table1STOK_1.AsFloat:=Table1URETIM1.AsFloat+Table1STOK_MIK.AsFloat-Table1SATIS_1.AsFloat;
// ikinci ayın üretim ve stok miktarları
a2:=(Table1SATIS_2.AsFloat-Table1STOK_1.AsFloat)/Table1SARJ_BOYU.AsFloat;
if a2<0 then a2:=0 else a2:=INT(a2)+1;
Table1URETIM2.AsFloat:=Table1SARJ_BOYU.AsFloat*a2;
Table1STOK_2.AsFloat:=Table1URETIM2.AsFloat+Table1STOK_1.AsFloat-Table1SATIS_2.AsFloat;
//ücüncü ayın üretim ve stok miktarları
a3:=(Table1SATIS_3.AsFloat-Table1STOK_2.AsFloat)/Table1SARJ_BOYU.AsFloat;
if a3<0 then a3:=0 else a3:=INT(a3)+1;
Table1URETIM3.AsFloat:=Table1SARJ_BOYU.AsFloat*a3;
Table1STOK_3.AsFloat:=Table1URETIM3.AsFloat+Table1STOK_2.AsFloat-Table1SATIS_3.AsFloat;
end;
// stok politikası 1,5 ay olan mamuller için
if Table1STOK_POL.AsString='1,5 ay' then
begin
a1:=(Table1SATIS_1.AsFloat+(Table1SATIS_2.AsFloat/2)-Table1STOK_MIK.AsFloat)/Table1SARJ_BOYU.AsFloat;
if a1<0 then a1:=0 else a1:=INT(a1)+1;
Table1URETIM1.AsFloat:=Table1SARJ_BOYU.AsFloat*a1;
Table1STOK_1.AsFloat:=Table1URETIM1.AsFloat+Table1STOK_MIK.AsFloat-Table1SATIS_1.AsFloat;
//ikinci ayın üretim ve stok miktarları
a2:=(Table1SATIS_2.AsFloat+(Table1SATIS_3.AsFloat/2)-Table1STOK_1.AsFloat)/Table1SARJ_BOYU.AsFloat;
if a2<0 then a2:=0 else a2:=INT(a2)+1;
Table1URETIM2.AsFloat:=Table1SARJ_BOYU.AsFloat*a2;
Table1STOK_2.AsFloat:=Table1URETIM2.AsFloat+Table1STOK_1.AsFloat-Table1SATIS_2.AsFloat;
//ücüncü ayın üretim ve stok miktarları
a3:=(Table1SATIS_3.AsFloat+(Table1SATIS_4.AsFloat/2)-Table1STOK_2.AsFloat)/Table1SARJ_BOYU.AsFloat;
if a3<0 then a3:=0 else a3:=INT(a3)+1;
Table1URETIM3.AsFloat:=Table1SARJ_BOYU.AsFloat*a3;
Table1STOK_3.AsFloat:=Table1URETIM3.AsFloat+Table1STOK_2.AsFloat-Table1SATIS_3.AsFloat;
end;
end;
end.

unit Unit8;

interface
uses
Windows, Messages, SysUtils, Classes, Graphics, Controls, Forms, Dialogs,
Db, StdCtrls, DBTables;
type
TForm8 = class(TForm)
Table1: TTable;
Table1MAMUL_KODU: TStringField;
Table1MAMUL_ADI: TStringField;
Table1STOK_MIK: TFloatField;
Table1BIRIMI: TStringField;
Table1STOK_POL: TStringField;
GroupBox1: TGroupBox;
Label1: TLabel;
Edit1: TEdit;
Label2: TLabel;
Edit2: TEdit;
Edit4: TEdit;
Edit3: TEdit;
Label3: TLabel;
GroupBox2: TGroupBox;
Button1: TButton;
Button2: TButton;
Button4: TButton;
Button3: TButton;
Button5: TButton;
Button6: TButton;
Button7: TButton;
procedure FormCreate(Sender: TObject);
procedure FormClick(Sender: TObject);
procedure Button1Click(Sender: TObject);
procedure Button2Click(Sender: TObject);
procedure Button3Click(Sender: TObject);
procedure Button4Click(Sender: TObject);
procedure Button5Click(Sender: TObject);
procedure Button6Click(Sender: TObject);
procedure Button7Click(Sender: TObject);
private
{ Private declarations }
public
{ Public declarations }
end;
var
Form8: TForm8;
implementation
uses Anamenu1;
{$R *.DFM}
procedure TForm8.FormCreate(Sender: TObject);
begin
Form8.click;
end;
procedure TForm8.FormClick(Sender: TObject);
begin
Edit1.text:=Table1MAMUL_KODU.text;
Edit2.text:=Table1MAMUL_ADI.text;
Edit3.text:=Table1STOK_MIK.text;
Edit4.text:=Table1BIRIMI.text;
end;
procedure TForm8.Button1Click(Sender: TObject);
begin
//ilk kayıt butonu
Table1.first;
Form8.click;
end;
procedure TForm8.Button2Click(Sender: TObject);
begin
//önceki kayıt butonu
Table1.Prior;
Form8.click;
end;
procedure TForm8.Button3Click(Sender: TObject);
begin
// sonraki kayıt butonu
Table1.next;
Form8.click;
end;
procedure TForm8.Button4Click(Sender: TObject);
begin
//son kayıt butonu
Table1.Last;
Form8.click;
end;
procedure TForm8.Button5Click(Sender: TObject);
begin
//yeni kayıt butonu
Button6.click;
Table1.Append;
Edit1.text:='';
Edit2.text:='';
Edit3.text:='';
Edit4.text:='';
Edit1.SetFocus;
end;
procedure TForm8.Button6Click(Sender: TObject);
begin
//değiştir butonu
Table1.Edit;
Table1MAMUL_KODU.text:=Edit1.text;
Table1MAMUL_ADI.text:=Edit2.text;
Table1STOK_MIK.text:=Edit3.text;
Table1BIRIMI.text:=Edit4.text;
Table1.UpdateRecord;
end;
procedure TForm8.Button7Click(Sender: TObject);
var
M:integer;
begin
//Kayıt sil butonu
M:=Application.MessageBox('Bu kayıt silinecek!','Kayıt Silme',mb_YesNo);
if m=IDYes then
begin
Table1.Delete;
Table1.Prior;
Form8.Click;
end;
end;
end.

unit Unit9;
interface
uses
Windows, Messages, SysUtils, Classes, Graphics, Controls, Forms, Dialogs,
StdCtrls;
type
TForm9 = class(TForm)
GroupBox1: TGroupBox;
ComboBox1: TComboBox;
Label2: TLabel;
GroupBox2: TGroupBox;
Label1: TLabel;
ComboBox2: TComboBox;
Label3: TLabel;
Label5: TLabel;
Edit2: TEdit;
Edit3: TEdit;
Label6: TLabel;
Button1: TButton;
Label4: TLabel;
CheckBox2: TCheckBox;
CheckBox1: TCheckBox;
Memo1: TMemo;
Label7: TLabel;
procedure ComboBox1Change(Sender: TObject);
procedure CheckBox1Click(Sender: TObject);
procedure ComboBox2Change(Sender: TObject);
procedure Button1Click(Sender: TObject);
procedure CheckBox2Click(Sender: TObject);
private
{ Private declarations }
public
{ Public declarations }
end;
var
Form9: TForm9;
implementation
{$R *.DFM}
procedure TForm9.ComboBox1Change(Sender: TObject);
begin
if ComboBox1.ItemIndex=0 then
begin
Label3.Caption:='x Film Tablet';
GroupBox2.Caption:='x Film Tablet';
Memo1.Lines.Insert(1,'x FİLM TABLET İÇİN:');
Memo1.Lines.Insert(2,'1.Hammaddeler topaksız olmalıdır.');
Memo1.Lines.Insert(3,'2.Nem değeri %2 ile 3 arasında olmalıdır.');
Memo1.Lines.Insert(4,'3.%100 potensle miktar tayini 0,005 kg olmalıdır.');
end;

if ComboBox1.ItemIndex=1 then
begin
Label3.Caption:='y Tablet';
GroupBox2.Caption:='y Tablet';
Memo1.Lines.Insert(1,'y TABLET İÇİN:');
Memo1.Lines.Insert(2,'1.Hammaddeler topaksız');
Memo1.Lines.Insert(3,'2.Nem değeri %2 ile 3 arasında');
Memo1.Lines.Insert(4,'3.%100 potensle miktar tayini 0,00017 kg olmalıdır.');
end;
if ComboBox1.ItemIndex=2 then
begin
Label3.Caption:='z Şurup';
GroupBox2.Caption:='z Şurup';
Memo1.Lines.Insert(1,'z ŞURUP İÇİN:');
Memo1.Lines.Insert(2,'1.Hammaddeler topaksız olmalıdır.');
Memo1.Lines.Insert(3,'2.Nem değeri %2 ile 3 arasında olmalıdır.');
Memo1.Lines.Insert(4,'3.%100 potensle miktar tayini 0,025 kg olmalıdır.');
end;
end;
//eleme kararı
procedure TForm9.CheckBox1Click(Sender: TObject);
var
M:integer;
begin
M:=Application.MessageBox('Hammaddeler topaklı mı?','Eleme',mb_YesNo);
if m=IDYes then showmessage ('2 mm çaplı elek kullanarak hammaddeleri ele');
end;

//nem karşılaştırması
procedure TForm9.ComboBox2Change(Sender: TObject);
begin
if ComboBox2.ItemIndex=0 then Showmessage('Granülü nemlendir');
if ComboBox2.ItemIndex=1 then Showmessage('Granülün nemi uygun');
if ComboBox2.ItemIndex=2 then Showmessage('Granülü kurutmaya devam et');
end;
// miktar tayini karşılaştırması
procedure TForm9.Button1Click(Sender: TObject);
var
aktif:real;
c:string;
d:string;
begin
if ComboBox1.ItemIndex=0 then
begin
aktif:=((0.005*100)/strtofloat(Edit2.text));
d:=floattostr(aktif);
d:=COPY(d,1,5);
c:=Edit3.text;
if c=d then showmessage ('Miktar tayini uygun') else Showmessage('Miktar tayininde sorun var, hammadde miktarlarını kontrol et');
end;
if ComboBox1.ItemIndex=1 then
begin
aktif:=((0.00017*100)/strtofloat(Edit2.text));
d:=floattostr(aktif);
d:=COPY(d,1,7);
c:=Edit3.text;
if c=d then showmessage ('Miktar tayini uygun') else Showmessage('Miktar tayininde sorun var, hammadde miktarlarını kontrol et');
end;
if ComboBox1.ItemIndex=2 then
begin
aktif:=((0.025*100)/strtofloat(Edit2.text));
d:=floattostr(aktif);
d:=COPY(d,1,5);
c:=Edit3.text;
if c=d then showmessage ('Miktar tayini uygun') else Showmessage('Miktar tayininde sorun var, hammadde miktarlarını kontrol et');
end;
end;
procedure TForm9.CheckBox2Click(Sender: TObject);
begin
if ComboBox2.ItemIndex=1 then showmessage ('Granülü biraz nemlendir') else showmessage ('Elektrostatik kaydırıcılar ekle');
end;
end.

unit Unit10;
interface
uses
Windows, Messages, SysUtils, Classes, Graphics, Controls, Forms, Dialogs,
StdCtrls;
type
TForm10 = class(TForm)
GroupBox1: TGroupBox;
Edit1: TEdit;
ComboBox1: TComboBox;
CheckBox1: TCheckBox;
CheckBox2: TCheckBox;
CheckBox3: TCheckBox;
CheckBox4: TCheckBox;
Edit2: TEdit;
CheckBox5: TCheckBox;
CheckBox6: TCheckBox;
CheckBox7: TCheckBox;
ComboBox2: TComboBox;
ComboBox3: TComboBox;
ComboBox4: TComboBox;
ComboBox5: TComboBox;
ComboBox6: TComboBox;
ComboBox7: TComboBox;
ComboBox8: TComboBox;
Button1: TButton;
Button2: TButton;
Button3: TButton;
CheckBox8: TCheckBox;
Label1: TLabel;
Button4: TButton;
Label2: TLabel;
GroupBox2: TGroupBox;
GroupBox3: TGroupBox;
RadioButton1: TRadioButton;
RadioButton2: TRadioButton;
RadioButton3: TRadioButton;
RadioButton4: TRadioButton;
Label3: TLabel;
Label4: TLabel;
procedure FormShow(Sender: TObject);
procedure CheckBox1Click(Sender: TObject);
procedure CheckBox2Click(Sender: TObject);
procedure CheckBox5Click(Sender: TObject);
procedure CheckBox3Click(Sender: TObject);
procedure CheckBox4Click(Sender: TObject);
procedure CheckBox6Click(Sender: TObject);
procedure CheckBox7Click(Sender: TObject);
procedure Button1Click(Sender: TObject);
procedure Button2Click(Sender: TObject);
procedure Button3Click(Sender: TObject);
procedure CheckBox8Click(Sender: TObject);
procedure Button4Click(Sender: TObject);
procedure RadioButton2Click(Sender: TObject);
procedure RadioButton4Click(Sender: TObject);
procedure RadioButton1Click(Sender: TObject);
procedure RadioButton3Click(Sender: TObject);
private
{ Private declarations }
public
{ Public declarations }
end;
var
Form10: TForm10;

implementation
{$R *.DFM}
USES Unit9;
procedure TForm10.FormShow(Sender: TObject);
begin
if Form9.ComboBox1.ItemIndex=0 then GroupBox1.Caption:='x Film Tablet';
if Form9.ComboBox1.ItemIndex=1 then GroupBox1.Caption:='y Tablet';
if Form9.ComboBox1.ItemIndex=2 then GroupBox1.Caption:='z Şurup';
end;
procedure TForm10.CheckBox1Click(Sender: TObject);
begin
ComboBox2.Visible:=True;
CheckBox2.Checked:=False;
CheckBox3.Checked:=False;
CheckBox5.Checked:=False;
ComboBox3.Visible:=False;
ComboBox4.Visible:=False;
ComboBox5.Visible:=False;
ComboBox6.Visible:=False;
ComboBox7.Visible:=False;
ComboBox8.Visible:=False;
end;
procedure TForm10.CheckBox2Click(Sender: TObject);
begin
ComboBox3.Visible:=True;
CheckBox1.Checked:=False;
CheckBox3.Checked:=False;
CheckBox5.Checked:=False;
end;
procedure TForm10.CheckBox5Click(Sender: TObject);
begin
ComboBox4.Visible:=True;
CheckBox1.Checked:=False;
CheckBox2.Checked:=False;
CheckBox3.Checked:=False;
ComboBox3.Visible:=False;
ComboBox2.Visible:=False;
ComboBox5.Visible:=False;
ComboBox6.Visible:=False;
ComboBox7.Visible:=False;
ComboBox8.Visible:=False;
end;
procedure TForm10.CheckBox3Click(Sender: TObject);
begin
ComboBox5.Visible:=True;
CheckBox1.Checked:=False;
CheckBox2.Checked:=False;
CheckBox5.Checked:=False;
ComboBox3.Visible:=False;
ComboBox4.Visible:=False;
ComboBox2.Visible:=False;
ComboBox6.Visible:=False;
ComboBox7.Visible:=False;
ComboBox8.Visible:=False;
end;

procedure TForm10.CheckBox4Click(Sender: TObject);
begin
ComboBox6.Visible:=True;
CheckBox6.Checked:=False;
CheckBox7.Checked:=False;
ComboBox3.Visible:=False;
ComboBox4.Visible:=False;
ComboBox2.Visible:=False;
ComboBox5.Visible:=False;
ComboBox7.Visible:=False;
ComboBox8.Visible:=False;
end;
procedure TForm10.CheckBox6Click(Sender: TObject);
begin
ComboBox7.Visible:=True;
CheckBox4.Checked:=False;
CheckBox7.Checked:=False;
ComboBox3.Visible:=False;
ComboBox4.Visible:=False;
ComboBox2.Visible:=False;
ComboBox6.Visible:=False;
ComboBox5.Visible:=False;
ComboBox8.Visible:=False;
end;
procedure TForm10.CheckBox7Click(Sender: TObject);
begin
ComboBox8.Visible:=True;
CheckBox6.Checked:=False;
CheckBox4.Checked:=False;
ComboBox3.Visible:=False;
ComboBox4.Visible:=False;
ComboBox2.Visible:=False;
ComboBox6.Visible:=False;
ComboBox7.Visible:=False;
ComboBox5.Visible:=False;
end;
procedure TForm10.Button1Click(Sender: TObject);
begin
//tabletler büyük parçalara ayrılıyorsa
if (CheckBox1.Checked=True) and (ComboBox2.ItemIndex=0) then showmessage('Bağlayıcı maddelerin miktarını arttır veya daha güçlü bağlayıcı kullan');
if (CheckBox1.Checked=True) and (ComboBox2.ItemIndex=1) then showmessage('Nem seviyesini optimuma ayarla');
if (CheckBox1.Checked=True) and (ComboBox2.ItemIndex=2) then showmessage('Kaydırıcı miktarını azalt; son kaydırıcıyı eklemeden önce bütün karışımı iyice karıştır');
if (CheckBox1.Checked=True) and (ComboBox2.ItemIndex=3) then showmessage('Derinliği daha az olan zımba kullan');
if (CheckBox1.Checked=True) and (ComboBox2.ItemIndex=4) then showmessage('Zımbaları yeniden cilala veya yenilerini kullan');
//tabletler ufalanıyorsa
if (CheckBox2.Checked=True) and (ComboBox3.ItemIndex=0) then showmessage('Karıştırma zamanını azalt');
if (CheckBox2.Checked=True) and (ComboBox3.ItemIndex=1) then showmessage('Basıncı ayarla');
if (CheckBox2.Checked=True) and (ComboBox3.ItemIndex=2) then showmessage('Kaydırıcı madde miktarını azalt');
if (CheckBox2.Checked=True) and (ComboBox3.ItemIndex=3) then showmessage('Nem ilave et');
//tabletler küçük parçalara ayrılıyorsa
if (CheckBox5.Checked=True) and (ComboBox4.ItemIndex=0) then showmessage('Zımba ucunu cilala');
if (CheckBox5.Checked=True) and (ComboBox4.ItemIndex=1) then showmessage('Kaydırıcı madde miktarını azalt');
//tabletler çatlıyor veya yarılıyorsa
if (CheckBox3.Checked=True) and (ComboBox5.ItemIndex=0) then showmessage('Basıncı düşür');
if (CheckBox3.Checked=True) and (ComboBox5.ItemIndex=1) then showmessage('Kaydırıcı madde miktarını azalt');
if (CheckBox3.Checked=True) and (ComboBox5.ItemIndex=2) then showmessage('Zımbaları ve metal kalıpları yenile');
end;
procedure TForm10.Button2Click(Sender: TObject);
begin
//tablet üzerinde lekeler veya benekler varsa
if (CheckBox4.Checked=True) and (ComboBox6.ItemIndex=0) then showmessage('Üstteki zımbayı kontrol et, yağlanmasını azalt,yağ damlama kapaklarını ayarla, makine parçalarını temizle ve yeniden ayarla');
if (CheckBox4.Checked=True) and (ComboBox6.ItemIndex=1) then showmessage('Granülü tekrar kurut');
if (CheckBox4.Checked=True) and (ComboBox6.ItemIndex=2) then showmessage('Granül boyutunu düşür');
//kabartma veya çentik belirsizse
if (CheckBox6.Checked=True) and (ComboBox7.ItemIndex=0) then showmessage('Kabartmayı yeniden dizayn et');
if (CheckBox6.Checked=True) and (ComboBox7.ItemIndex=1) then showmessage('Zımba uçlarını yenile');
if (CheckBox6.Checked=True) and (ComboBox7.ItemIndex=2) then showmessage('Daha güçsüz bağlayıcı madde kullan');
//kabartma veya çentik çift ise
if (CheckBox7.Checked=True) and (ComboBox8.ItemIndex=0) then showmessage('Dönmeyi önleyici parçayı tekrar ayarla');
end;
//tablet ağırlıkları değerlendirilmesi
procedure TForm10.Button3Click(Sender: TObject);
var
a:real;
begin
a:=strtofloat(Edit1.text);
if Form9.ComboBox1.ItemIndex=0 then
begin
if (a>=589) and (a<=651)then showmessage(' Tablet ağırlığı uygundur');
if a<589 then showmessage('Tablet ağırlıkları düşük;Ağırlık tamburunu yeniden ayarla');
if a>651 then showmessage(‘Tablet ağırlıkları yüksek;Ağırlık tamburunu yeniden ayarla’);
end;
if Form9.ComboBox1.ItemIndex=1 then
begin
if (a>=196) and (a<=204) then showmessage('Tablet ağırlığı uygundur');
if a<196 then showmessage('Tablet ağırlıkları düşük;Ağırlık tamburunu yeniden ayarla');
if a>204 then showmessage(‘Tablet ağırlıkları yüksek;Ağırlık tamburunu yeniden ayarla’);
end;
if Form9.ComboBox1.ItemIndex=2 then
begin
Showmessage(‘BU ÜRÜN İÇİN GEÇERSİZ KONTROLDÜR’);
end;
end;
procedure TForm10.CheckBox8Click(Sender: TObject);
begin
if ComboBox1.ItemIndex=0 then showmessage(‘Toz akışını düzelt’);
if ComboBox1.ItemIndex=1 then showmessage(‘Zımbaları kontrol et ve gerekli ise yenile’);
if ComboBox1.ItemIndex=2 then showmessage(‘Partikül boyut varyasyonunu azalt, makine titreşimini azalt, makine hızını azalt’);
if ComboBox1.ItemIndex=3 then showmessage(‘Doğru değerler ve operasyonlarla kontrol et, üretim el kitabına bak’);
end;
//tablet sertliğinin değerlendirilmesi
procedure TForm10.Button4Click(Sender: TObject);
var
s:real;
begin
s:=strtofloat(Edit2.text);
if Form9.ComboBox1.ItemIndex=0 then
begin
if (s<=4) and (s>3) then showmessage(‘Tablet sertliği uygun’);
if s>4 then showmessage(‘Tablet sertliği yüksek;sıkıştırma basıncını azalt’);
if s<=3 then showmessage('Tablet sertliği düşük;sıkıştırma basıncını arttır');
end;

if Form9.ComboBox1.ItemIndex=1 then
begin
if (s<=3) and (s>2) then showmessage(‘ Tablet sertliği uygun’);
if s>3 then showmessage(‘ Tablet sertliği yüksek;sıkıştırma basıncını azalt’);
if s<=2 then showmessage('Tablet sertliği düşük;sıkıştırma basıncını arttır');
end;
if Form9.ComboBox1.ItemIndex=2 then
begin
Showmessage('BU ÜRÜN İÇİN GEÇERSİZ KONTROLDÜR');
end;
end;
procedure TForm10.RadioButton2Click(Sender: TObject);
begin
showmessage('Granül iyi karıştırılmamış;tekrar karıştırın');
end;
procedure TForm10.RadioButton4Click(Sender: TObject);
begin
showmessage('Tablet baskı veya granülasyonda sorun var');
end;
procedure TForm10.RadioButton1Click(Sender: TObject);
begin
showmessage('Tablet baskıya devam edilebilir');
end;
procedure TForm10.RadioButton3Click(Sender: TObject);
begin
showmessage('Tablet baskıya devam edilebilir');
end;

end.

unit Unit11;
interface
uses
Windows, Messages, SysUtils, Classes, Graphics, Controls, Forms, Dialogs,
StdCtrls;
type
TForm11 = class(TForm)
GroupBox1: TGroupBox;
GroupBox2: TGroupBox;
Edit1: TEdit;
Edit2: TEdit;
Edit3: TEdit;
Label1: TLabel;
Label2: TLabel;
Label3: TLabel;
Label4: TLabel;
ComboBox1: TComboBox;
CheckBox1: TCheckBox;
CheckBox2: TCheckBox;
GroupBox3: TGroupBox;
Edit4: TEdit;
Button1: TButton;
procedure CheckBox1Click(Sender: TObject);
procedure CheckBox2Click(Sender: TObject);
procedure FormActivate(Sender: TObject);
procedure Button1Click(Sender: TObject);
private
{ Private declarations }
public
{ Public declarations }
end;
var
Form11: TForm11;
implementation
uses Unit9;
{$R *.DFM}
procedure TForm11.CheckBox1Click(Sender: TObject);
var
gs:real;
begin
gs:=strtofloat(Edit1.text);
if ComboBox1.ItemIndex=0 then
begin
if gs<56 then showmessage('Giriş sıcaklığını 56 ºC ye kadar arttır')else showmessage('Solüsyon akış oranını azaltın');
end;
if ComboBox1.ItemIndex=1 then showmessage('Film kaplama makinesinin drum hızını arttırınız');
end;
procedure TForm11.CheckBox2Click(Sender: TObject);
var
gs,dh,sa:real;
begin
gs:=strtofloat(Edit1.text);
dh:=strtofloat(Edit2.text);
sa:=strtofloat(Edit3.text);
//giriş sıcaklığı
if gs<56 then showmessage('Giriş sıcalığını arttırınız');
if gs>56 then showmessage(‘Giriş sıcalığını azaltınız’);
if gs=56 then showmessage(‘Giriş sıcalığı uygun, bu sıcaklığı koruyunuz’);
//drum hızı
if dh<4.6 then showmessage('Drum hızını arttırınız');
if dh>4.6 then showmessage(‘Drum hızını azaltınız’);
if dh=4.6 then showmessage(‘Drum hızı uygun, bu hızı koruyunuz’);
//solüsyon akış oranı
if sa<350 then showmessage('Solüsyon akış oranını arttırınız');
if sa>350 then showmessage(‘Solüsyon akış oranını azaltınız’);
if sa=350 then showmessage(‘Solüsyon akış oranı uygun, bu oranı koruyunuz’);
end;
procedure TForm11.FormActivate(Sender: TObject);
begin
if Form9.ComboBox1.ItemIndex=0 then
begin
GroupBox1.Visible:=True;
GroupBox2.Visible:=True;
Edit1.Visible:=True;
end
else begin
GroupBox1.Visible:=False;
GroupBox2.Visible:=False;
Edit1.Visible:=False;
end;

if Form9.ComboBox1.ItemIndex=1 then
begin
GroupBox1.Visible:=False;
GroupBox2.Visible:=False;
GroupBox3.Visible:=False;
Edit1.Visible:=False;
Showmessage(‘Bu tip mamuller için geçersiz bir menü’);
end;
if Form9.ComboBox1.ItemIndex=2 then
begin
GroupBox1.Visible:=False;
GroupBox2.Visible:=False;
GroupBox3.Visible:=True;
Edit1.Visible:=False;
end;
end;
procedure TForm11.Button1Click(Sender: TObject);
var
tozd:real;
begin
tozd:=strtofloat(Edit4.text);
if tozd<60 then showmessage ('Dolum değerini en az 60 mg a kadar arttır');
if tozd>62 then showmessage (‘Dolum değerini 62 mg a kadar azalt’);
if (tozd>=60) and (tozd<=62) then showmessage (‘Toz dolum değeri uygun’);
end;
end.

unit Unit12;
interface
uses
Windows, Messages, SysUtils, Classes, Graphics, Controls, Forms, Dialogs,
StdCtrls;
type
TForm12 = class(TForm)
GroupBox1: TGroupBox;
RadioButton1: TRadioButton;
RadioButton2: TRadioButton;
ComboBox1: TComboBox;
GroupBox2: TGroupBox;
RadioButton3: TRadioButton;
RadioButton4: TRadioButton;
ComboBox2: TComboBox;
Label1: TLabel;
Label2: TLabel;
GroupBox3: TGroupBox;
Memo1: TMemo;
Memo2: TMemo;
Memo3: TMemo;
ComboBox3: TComboBox;
Label3: TLabel;
procedure RadioButton2Click(Sender: TObject);
procedure RadioButton1Click(Sender: TObject);
procedure RadioButton3Click(Sender: TObject);
procedure ComboBox1Click(Sender: TObject);
procedure RadioButton4Click(Sender: TObject);
procedure ComboBox2Click(Sender: TObject);
procedure ComboBox3Change(Sender: TObject);
private
{ Private declarations }
public
{ Public declarations }
end;
var
Form12: TForm12;
implementation
{$R *.DFM}
//blisterleme
procedure TForm12.RadioButton2Click(Sender: TObject);
begin
ComboBox1.Visible:=True;
end;
procedure TForm12.RadioButton1Click(Sender: TObject);
begin
showmessage(‘Blisterlemeye devam et’);
end;
procedure TForm12.ComboBox1Click(Sender: TObject);
begin
if ComboBox1.ItemIndex=0 then showmessage(‘Kalıpları yeniden yerleştir’);
if ComboBox1.ItemIndex=1 then showmessage(‘Kalıp sıcaklığını ve folyoları tekrar kontrol et; gerekli ise değiştir’);
end;

//kutulama
procedure TForm12.RadioButton3Click(Sender: TObject);
begin
showmessage(‘Kutulamaya devam et’);
end;
procedure TForm12.RadioButton4Click(Sender: TObject);
begin
ComboBox2.Visible:=True;
end;
procedure TForm12.ComboBox2Click(Sender: TObject);
begin
if ComboBox2.ItemIndex=0 then showmessage(‘Kutulama makinesini yeniden ayarla’);
if ComboBox2.ItemIndex=1 then showmessage(‘Sorunu ilgili departmanlarla konuşarak gider’);
end;
procedure TForm12.ComboBox3Change(Sender: TObject);
begin
if ComboBox3.ItemIndex=0 then
begin
Memo1.Visible:=True;
Memo2.Visible:=False;
Memo3.Visible:=False;
end;
if ComboBox3.ItemIndex=1 then
begin
Memo1.Visible:=False;
Memo2.Visible:=True;
Memo3.Visible:=False;
end;
if ComboBox3.ItemIndex=2 then
begin
Memo1.Visible:=False;
Memo2.Visible:=False;
Memo3.Visible:=True;
end;
end;
end.

EK 2. Programın akış şeması (Malzemem stok girişi)