Kardiyak otonomik kontrolde meydana gelen ve belirti vermeyen zayıflamalar, testlerle kolayca tesbit edilebilir. Uygulamadaki değişken sabiti % 11’i geçmediği için, bu testlerin verimliliği mükemmeldir. Bu , kalbin otonomik nöropatisinin (CAN) diyabetik şahıslarda % 20 – 70 arasında değişen yüksek bir oranda bulunduğunu göstermiştir. Yapılan üç farklı çalışmanın, bu aracılığıyla ortaya çıkarılan bu zayıflamaların, böbrek yetmezliği ve enfeksiyonlara yatkınlık diğer komplikasyonlarda da olduğu , ve damar hastalıklarına bağlı yüksek ölüm oranlarına öncülük ettiğini göstermesi ve seyir ve akıbete ilişkin mâhiyeti dolayısıyla, bu komplikasyonu tesbit etmek önemlidir. Diyabetin seyrinde CAN tarafından oynanan rol, tam açık değildir. Bu durum, genellikle diyabetin ortaya çıkmasından birkaç yıl sonra görülür fakat, çok vakada hastalığın görülmesinden sonraki iki yıl içinde, bu durumun ortaya çıktığı tesbit edilmiştir. Yapılan testlerin, altı veyâ on sene sonra tekrarlanması sonucunda elde edilen neticeler, diyabetin süresinden bağımsız olarak, bu durumun (CAN) seyrinde herhangi bir değişiklik olmadığını göstermiştir. CAN’ın diğer komplikasyonlarla olan bağlantıları, hâlen tartışmalı bir konudur. CAN’ın, retinopati ve nöropatiyle sıkı bir şekilde bağlantılı olmadığı öne sürülmüştür. Önceki bir çalışmada, bu komplikasyonun nefropatiden ve retinopatiden önce görüldüğünü bulduk. Bu çalışmada, geniş çaptaki bir grup diyabetik hastada yaşın, diyabet süresinin ve şeker kontrolünün kalbin otonomik kontrolü üzerindeki etkilerini ve CAN ile, karmaşık tekniklerle tesbit edilen mikroanjiyopatik komplikasyonlar ve elektrofizyolojik değerlendirmelerle teyit edilen çevresel nöropati arasındaki ilişkileri belirlemeye çalıştık.

Yöntemler :

Hastalar :

44’ü tip – 1 ve 56’sı da tip – 2 olan, 63’ü erkek ve 37’si kadın 100 hasta üzerinde çalışıldı. Yaş ortalaması, 43 ± 1,3 (17 – 65 yaş aralığında) idi. Diyabetin süresi, 7,9 ± 0,7 yıl (6 ay – 30 sene arasında) idi. Mikrokolon kromatografide tesbit edilen % 9,29 ± 0,26’lık HbA1c değerleri, şeker kontrolünün zayıf olduğunu göstermektedir. Altı hastada, otonomik nöropatinin gastroparezi, gece diyâresi ve nörojenik mesâne gibi klinik bulguları vardı. Koroner kalp hastalığı, kalp yetmezliği, solunum sistemi hastalıkları, anemi, ateş veyâ yüksek tansiyon, vazodilatör, antihipertansif, nöroleptik ve antidepresan kullanımı, üremi, kronik alkolizm, hipotiroidizm veyâ neoplaziler gibi, yapılacak olan testleri engelleyecek bir durumu olan hastaların çalışmadan hâriç tutulmaları sonrasında, 100 hasta seçildi. Testler, ketoasidoz veyâ hipogliseminin olmadığı bir zamanda, kahve veyâ sigara içiminden iki saat sonra ve bir saatlik istirahatin akabinde uygulandı. Elde edilen neticeler, yaş ortalaması 38 ± 1,7 yıl olan 40 kişilik bir gönüllü grubuyla kıyaslandı. Hem hastalarda ve hem de kontrollerde, 12 derivasyonlu elektrolar (EKG) normal çıkmıştı.

İşlem :

CAN için standart testler, daha önce izah edildiği üzere yapıldı. Kısaca, özellikle kalpteki parasempatik kontrollere (Valsalva, derin nefes ve uzanıp kalkma testleri) dayalı üç test, BBC merkez sisteminde mikrobilgisayar tabanlı bir sistem olan AUTOCAFT (Otomatize Kalp – Damar İlev Testi) ile birlikte uygulandı. Hastanın, oturur vaziyetteyken 15 saniyelik ve 40 mmHg’lik basınçca sahip zorunlu ekspirasyon yapmasıyla, Valsalva testi yapıldı. Elde edilen sonuç, maksimum RR / minimum RR oranı olarak ifade edilerek, Valsalva oranı (VR) hesaplandı. Bu işlem, üç defa üst üste tekrarlandı ve buradaki Valsalva oranlarının (VR) ortalaması alındı. Daha önceden hazırlık yapmış olan bir şahısta, yatar pozisyonda bir dakika içinde altı defa derin nefes alma şeklinde derin nefes testi tatbik edildi. Buradan elde dilen sonuçlar, maksimum ve minimum kalp oranları arasındaki farkın (∆ HRdb) ortalaması olarak ifade edildi. Uzanıp kalkma testi esnasında, maksimum oranla (yaklaşık 15’inci vuru) minimum oran (yaklaşık 30’uncu vuru) arasındaki fark alınarak kalp oran çeşitliliği hesaplandı (∆ HR 30 – 15). Kalp – damar sempatik kontrolüne ilişkin iki test, ortostatik hipotansiyonu ve elin 5 dakika boyunca maksimum kasılmanın üçte birine denk gelen izometrik kasılmasına kalp ve kan basıncı cevaplarını tesbit etmek için kullanıldı. Kan basıncı, birer dakikalık aralıklarla civalı manometreyle ölçüldü ve EKG çekildi. Bu testler, 40 kişilik kontrol grubundaki 16 kişiye uygulandı. Diyabetin diğer komplikasyonlarını değerlendirmeye yönelik olarak, oftalmoskop muayenesi ve retinal anjiyoflorografi yapıldı. Yapılan anjiyografide, 20 hastada retinopati bulgusu tesbit edildi. Lazer immünonefelometre yöntemiyle, 24 saatlik idrarda albümine bakıldı ve eşik değer 1,5 mg / dl olmak üzere, 23 hastada (30 mg / dl’nin üstünde) ağır nefropati olduğu ortaya çıktı. 100 diyabetli hastanın 90’ına, çevresel nörofizyolojik test uygulandı. Bu test, baskın olarak kullanılan taraftaki iki çevresel sinir olan peroneal ve sural sinirlerin sinir iletim hızlarına ve potansiyel amplitüdlerine ve bunun yanında, her iki taraftaki Hoffman reflekslerine bakılarak ve Hmax / Mmax oranı değerlendirilerek uygulanmaktadır. Eğer bu sinirlerden birinin veyâ her ikisinin birden iletim hızları 40 m / s’nin altındaysa veyâ bir sinirin aksiyon potansiyeli amplitüdü 3 mikrovolttan veyâ her iki sinirin aksiyon potansiyeli amplitüdü 10 mikrovolttan az ise veyâ Hmax / Mmax oranı, Bouche ölçütüne göre 0,30’dan daha düşük ise, bu durumda çevresel nöropati teyit edilmiş olur. Bu tür bir durum, 90 hastanın 59’unda vuku bulmuştur (% 65,5). Elde edilen sonuçlar, ortalama ± standart sapma olarak ifade edildi. Verilerin istatistik analizinde, eşleşmemiş Student testi, ki – kare testi, çizgisel gerileme modeline göre korelasyon çalışması ve basamaklı gerileme analizine göre çoğul değişkenli analiz kullanıldı.

Sonuçlar :

Parasempatik Kontrol Testleri :

Yaş etkisi : Kontroller, daha önceki çalışmamızda elde edilenlerle mukâyese edilebilecek sonuçlar verdi. Yaşla ∆ HRdb arasında negatif bir korelasyon (r = -0,773, p < 0,001), yaşla ∆ HR 30 – 15 arasında belirgin olmayan bir korelasyon (r = -0,282, p = 0,06) ve yaşla VR arasında korelasyonsuzluk (r = 0,130, p > 0,05) tesbit edildi. 30 yaş öncesindeki, 30 – 50 yaş arasındaki ve 50 yaş üstündeki değişik yaş grupları, birbirlerine çok yakın ortalama VR değerleri verdiler. 50 yaş sonrası ∆ HRdb ve ∆ HR 30 – 15 değerleri, 30 yaş altı ve 30 – 50 yaş arası gruba nazaran belirgin derecede düşüktü (Tablo – 1). Bu sonuçların ışığında, yaştan bağımsız olarak derin nefes testinde 1,10’un altında gelen bir VR değerini ve uzanıp kalkma testinde ∆ HRdb değeri için 17 – 30 yaş arasında 19’un, 30 – 50 yaş arasında 12’nin ve 50 yaş üstünde 10’un altını, ∆ HR 30 – 15 için ise, 30 yaş öncesi 15’in, 30 – 50 yaş arası 11’in ve 50 yaş üstünde de 7’nin altını anormal olarak düşündük. Diyabetik hastalarda, ∆ HRdb ile ∆ HR 30 – 15 arasında (r = 0,416, p < 0,001), ∆ HRdb ile VR arasında (r = 0,350, p < 0,001) ve ∆ HR 30 – 15 ile VR arasında (r = 0,254, p = 0,01) bir korelasyon olduğu bulundu. Yaşla ∆ HRdb arasında (r = -0,371, p < 0,001) ve yaşla ∆ HR 30 – 15 arasında (r = -0,306, p< 0,01) belirgin derecede bir negatif korelasyon olduğu tesbit edildi fakat, yaşla VR arasında (r=-0,02), herhangi bir negatif korelayon bulunmadı. Kontrollerde olduğu gibi, 50 yaş üstü diyabetik hastalarda da, 30 yaş öncesi ve 30 – 50 yaş arası gruba göre belirgin şekilde düşük ∆ HRdb ve ∆ HR 30 – 15 değerleri vardı (Tablo – 1).

Kalpte parasempatik nöropati sıklığı : Yaş grubuna göre, 30 yaş altı diyabetli hastalardaki ∆ HRdb ve ∆ HR 30 – 15 değerleri, yine 30 yaş altındaki kontrollere nazaran belirgin derecede düşüktü (Tablo – 1). Yaş hesaba katıldığında, 100 diyabetli hastanın 52’sinde uzanıp kalkma testi, 40’ında derin nefes testi ve 6’sında da Valsalva testi anormal olarak çıkmıştır. 34 hastada, bu üç testin birinin anormal çıkmasıyla birlikte, parasempatik kontrolde erken bir zayıflama olduğu bulunmuştur. Bu hastalardan 23’ünde uzanıp kalkma testi, 11’inde de derin nefes testi anormal çıkmıştır. Parasempatik kontrollerde, 23 hastada hem derin nefes testiyle ve hem de uzanıp kalkma testiyle tesbit edilen orta dereceli ve 6 hastada da, Valsalva testiyle anlaşılan ağır derecede bozukluk vardı. Dolayısıyla, parasempatik kontrole ilişkin üç testten birindeki zayıflamayla ortaya çıkan kalbin otonomik nöropatisi, 63 hastayı etkilemiştir (% 63).

Cinsiyetin ve Sigaranın Etkisi : Çoğunlukla parasempatik kontrole dayandırılan testlerden elde edilen ortalama değerler, kadınlarla erkekler arasında veyâ kontrollere göre günde 5’ten fazla sigara içen 36 kişide, belirgin bir farklılık göstermemiştir. Benzer şekilde kalpte otonomik nöropatisi (CAN) olan hasta sayısı, cinsiyetten (erkeklerin % 63,5’i ve kadınların %62’si) veyâ sigaradan (içenlerde % 66,7 ve içmeyenlerde % 60,9) etkilenmemiştir.

Diyabetin Süresinin, Tipinin ve Metabolik Kontrolün Etkisi : CAN’lı 63 hastanın, uygulanan üç parasempatik testten de normal sonuçlar alan 37 hastayla kıyaslanması, diyabet tipine ilişkin herhangi bir belirgin farklılık göstermemiştir (Tablo – 2). CAN’lı hastalarda veyâ anormal uzanıp kalkma testi olanlarda, diyabetin süresi belirgin şekilde uzundu (Tablo – 2). Diyabetin süresiyle ∆ HR 30 – 15 arasında, belirgin bir negatif korelasyon vardı (r = -0,255, p < 0,05) fakat, diyabetin süresiyle ∆ HRdb (r = 0,160) veyâ VR (r = -0,03) arasında böyle bir korelasyon bulunamadı. 12 yıldan daha fazla diyabeti olan CAN’lı hastaların oranı (19 / 25 = % 76), diyabet tanısı bir yıldan daha az olanlardan (6 / 15 = % 40) belirgin şekilde daha yüksekti (ki – kare = 5.2, p < 0,05). HbA1c seviyeleri, üç testten de normal sonuçlar alan CAN’lı hastalarda belirgin derecede yüksekti ve aynı zamanda, uzanıp kalkma testi anormal olanlarda da, bu test sonucu normal çıkanlara nazaran yüksek çıktı (Tablo – 2). HbA1c değeri % 9,3’ün üstünde olan CAN’lı hasta sayısı (37 / 46 = % 80.4), bu değerleri % 9,3’ün altında çıkanlara göre (26 / 54 = %48.1) daha fazlaydı (ki – kare = 11.11, p < 0,01). ∆ HR 30 – 15, HbA1c ile negatif şekilde bağlantılı iken, HbA1c seviyelerinin ∆ HRdb ve VR ile belirgin bir korelasyonu yoktur. Açlık ve tokluk kan şekerleri, serum kolesterolü, trigliseritler ve üç parasempatik testin sonuçları arasında belirgin bir korelasyon yoktu. ∆ HR 30 – 15’nin bağımlı ve yaşın, diyabet süresinin ve HbA1c’nin de bağımsız değişken olduğu çoğul değişkenli analiz, ∆ HR 30 – 15’in bu üç unsurla bağımsız olarak bağlantılı olduğunu göstermiştir (r = 0,463 , p < 0,001). Tablo – 3’te görülen diyabet süresiyle HbA1c’nin kombine etkileri, CAN’lı hasta sayısının 8 yıldan az bir zamandır diyabeti ve HbA1c değeri % 9,3 veyâ daha az olan hastalarda, 8 seneden daha fazla diyabeti olan ve HbA1c değerleri % 9,3’ün üzerinde olan hastalardan 2 – 5 misli daha fazla olduğunu göstermektedir (Tablo – 3).

Eşlik Eden Komplikasyonların Etkisi : CAN’lı hastalar arasında, anjiyoflorografiyle tesbit edilen retinopati çok daha sık görülmekteydi (p < 0,001) (Tablo – 2). Retinopatili 20 hastadan 19’unun uzanıp kalkma testi ve 12’sinin de derin nefes testi anormaldi. Derin nefes ve uzanıp kalkma testlerindeki anormallikler de, retinopatili hastalarda belirgin derecede daha yüksekti (ki – kare = 4.15, p < 0,05 ve ki – kare = 18.4, p < 0,001) ve retinopatili hastalarda, üç otonomik testin neticeleri belirgin şekilde daha düşüktü (Tablo – 4). Retinopatili 20 hastanın hepsinde de kalpte otonomik nöropati mevcuttu fakat, anjiyoflorografileri normal çıkan 80 hastanın 43’ünde CAN görüldüğüne de dikkat edilmelidir (Tablo – 2). Fakat CAN’ın görülme sıklığı, 24 saatlik albümin atılımı 30’un üstünde çıkan nefropatili hastalarla, albümin atılımı normal sınırlarda çıkan hastalar arasında belirgin bir farklılık göstermemekteydi. Yalnız, 24 saatlik idrardaki albümini normal çıkan 77 hastanın 46’sında kalbin otonomik nöropatisi olduğuna da dikkat edilmelidir (Tablo – 2). Albümin atılımıyla parasempatik kontrol testleri arasında, belirgin bir korelasyon yoktu. Anjiyoflorografileri ve idrardan albümin atılımları normal çıkan ve 2 seneden daha az bir süredir diyabeti olan 6’sı tip – 2’li 18 hastada, kalbin otonomik nöropatisi mevcuttu. CAN’ın veyâ sadece anormal uzanıp kalkma testinin görülme sıklığı, bir elektrofizyoloji çalışmasında da tesbit edildiği üzere, çevresel nöropatisi olan hastalarda belirgin derecede daha yüksekti (Tablo – 2). Fakat, çevresel nöropatili 59 hastanın 13’ünde (% 22) parasempatik testlerin normal çıktığı ve normal elektrofizyolojik tetkiki olan 31 hastanın 11’inde (% 35,5) kalpte otonomik nöropati olduğuna dikkat edilmelidir (Tablo – 2). ∆ HR 30 – 15 ve ∆ HRdb, çevresel nöropatili hastalarda belirgin şekilde düşüktü (Tablo – 5).

Sempatik Kontrol Testleri : 11 diyabetli hastada, 1 dakika ayakta kalmayla sistolik kan basıncında en azından 20 mmHg’lik bir düşmenin olduğu ortostatik hipotansiyon mevcuttu. 16 kişilik kontrol ve hasta grubuna uygulanan el sıkma (yumruk yapma) testinde, sistolik basınçta en az 20 ve diastolikte de en az 10 mmHg’lik bir artış olduğu tesbit edilmiştir. 84 hasta, bu testi 5 dakikaya kadar sürdürebilmiştir. Testi 5 dakikadan önce bırakan 16 hastanın dokuzu, 60 yaş üzerindeydi. El sıkma testi esnasındaki kalbin hızlanma oranının yüzdesiyle, kontrol ve hasta gruplarındakilerin yaşları arasında herhangi bir bağlantı bulunmamıştır. Diyabetik hastalarda, kalbin hızlanma oranının yüzdesi kadınlarla erkekler, sigara içenlerle içmeyenler ve diyabet tipleri arasında belirgin bir farklılık göstermemekteydi. Bu durum diyabetin süresiyle, açlık ve tokluk kan şekerleriyle ve HbA1c ile pek bağlantılı değildi. En az bir parasempatik testi anormal olan diyabetik hastalarda, özellikle de ortostatik hipotansiyonu olan 11 hastada kalbin hızlanma oranı daha düşüktü (Şekil – 1). 5. dakikadaki kalbin hızlanma oranı, ortostatik hipotansiyonu olan hastalarda (n = 9, % 12.6 ± 1.4), kalbinde parasempaitk nöropatisi olmayan hastalarla (n = 34, % 21.9 ± 1.3, p < 0.005) kontrol grubuna göre (n = 16, % 22.1 ± 1.7, p < 0.001) belirgin derecede daha düşüktü. Ortostatik hipotansiyonlu hastaların beşinde, el sıkma testinin beşinci dakikasında kontrollerin en düşük değerinden daha düşük bir kalp hızlanma oranı mevcuttu (% 12). Dokuz diyabetli hastanın hepsinde de, yetersiz bir hızlanma oranı mevcuttu (5. dakikada % 12’den az). Bunlarda, aynı zamanda kalpte parasempatik nöropati ve çevresel nöropati de mevcuttu.El sıkma testini tamamlayabilen 84 diyabetli hastadan 15’inde, ortostatik hipotansiyon ve / veyâ anormal test neticeleri vardı. İki veyâ üç parasempatik testi anormal çıkan bu şahıslarda, parasempatik nöropati de vardı. Sempatik ve parasempatik kontrolleri tetkik eden beş testten elde edilen nihâi sonuçlar, Tablo – 6’da verilmiştir. 5. dakikadaki kalbin hızlanma oranıyla, ∆ HRdb (r = 0.30, p < 0.01) ve ∆ HR 30 – 15 (r = 0.239, p < 0.05) arasında belirgin bir bağlantı mevcuttu. El sıkma testinin beşinci dakikasındaki kalbin hızlanma oranının yüzdesi, retinopatinin ve nefropatinin görülüp görülmemesine bağlı olarak, belirgin bir farklılık göstermemekteydi.

Tartışma :

Bu çalışmanın sonuçları, standart testlerle tesbit edilen belirtisiz CAN’ın görülme sıklığına ilişkin olarak, daha önceki bulgularımızı desteklemektedir. Bunlar, aynı zamanda Ewing ve arkadaşlarınca 500’den fazla hasta üzerinde yapılan ve sonuçların yaşa göre irdelenmediği ve fakat normal, erken, belirgin ve ciddi CAN olmak üzere dört farklı kategoriye ayrıldığı çalışmalarla mukâyese edilebilir. Dolayısıyla uzmanlar, buradan hareketle CAN’ın görülme sıklığının % 55 olduğu sonucuna vardılar. Buradaki çalışmada da olduğu gibi, uzanıp kalkma ve derin solunum testleri Valsalva testinden daha sık olarak anormal çıkmıştır. Ek olarak, el sıkma ve hızla ayağa kalkma testlerine olan kan basıncı cevabının değerlendirilmesi, kalpteki sempatik zayıflamanın parasempatik zayıflamadan sonra ortaya çıktığına işaret etmektedir. Bunun yanında, el sıkma testine karşı kalbin cevabının kan basıncı cevabının değerlendirilmesinden çok daha hassas olduğunu tesbit ettik. Testi tamamlayabilen hastalarda, beşinci dakikanın sonunda kalpteki hızlanma oranının % 12’den az olması, sempatik zayıflamanın bir ölçütü olarak düşünülmelidir. Parasempatik zayıflama vakalarında hızlanma oranındaki düşmeye ve hatta ortostatik hipotansiyonda, testin 2. ve 5. dakikaları arasında ivmelenmede daha fazla düşme olduğuna ilişkin bulgularımız, buradaki zayıflamanın sempatik etkinleşmedeki ilk dakikanın akabindeki hızlanmaya ve kalp – damar sistemindeki sempatik ve parasempatik kontrole benzer olduğuna işaret etmektedir. İstirahatteki kalp atım oranındaki çeşitliliğin analizi, aynı fenomeni göstermektedir. Sağlıklı şahıslarda olduğu gibi diyabetli hastalarda da, yaşla derin nefes ve uzanıp kalkma testleri arasında belirgin bir negatif bağlantı olduğunu bulduk. Bu durum, yaşa göre test neticelerini yorumlamanın önemini göstermektedir. Üç parasempatik testin en az birinden anormal sonuç alan hastaların ve özellikle de uzanıp kalkma testi anormal çıkanların, bu üç testten de normal sonuçlar alan hastalara göre daha uzun bir zamandır diyabetli oldukları bilinmektedir. Bazı uzmanlarca, bu testlerle diyabetin süresi arasında negatif bir korelasyon olduğu haber verilmiştir. Fakat CAN, diyabette çok erken dönemlerde görülebilir. Gerçekten de, 6’sı tip – 2 olan 18 hastamızda, mikroanjiyopatiye ilişkin herhangi bir bulgu yoktu ve bu hastalarda, 2 yıldan kısa bir süredir diyabet vardı. Elde edilen bu neticeler, ilk ketoasidozun tedavisi sonrasında ve iki yıldan daha az bir süreden bu yana tip – 1 ve tip – 2 diyabeti olanlarda, kalp atım oranındaki âni değişikliklerde bir anormallik olduğunu rapor eden daha önceki iki çalışmadan elde edilen sonuçlarla kıyaslanabilir. Bu çalışmada, parasempatik ve metabolik kontroller arasındaki muhtemel bağlantıya ilişkin olarak, özellikle uzanıp kalkma testi başta olmak üzere yapılan testlerin birinden anormal sonuç alan hastalarda, HbA1c seviyelerinin belirgin derecede yüksek olduğu bulunmuştur. İlk Diyabet Kontrol Ve Komplikasyon Denemesi (DCCT) fazında, RR çeşitliliğiyle Valsalva testi ve HbA1c seviyeleri arasında bir bağlantı vardı. Bu durum, kronik hipoglisemide aldoz – redüktaz etkinliğinde artış sonrasındaki metabolik zincir tepkimeyi içeren sinir liflerinde metabolik değişiklikler olduğunu öne süren otonomik nöropatiye ilişkin metabolik hipotezi destekler. Yakın geçmişte tanı konulan diyabetin metabolik olarak ilerlemesinin akabinde kalbin atım oranındaki çeşitlilikte artış olması da, yine metabolik hipotezin lehinedir. Kalpteki otonomik nöropatinin diyabetin diğer kronik komplikasyonlarıyla bir arada görülmesine yönelik olarak, az sayıda çalışma vardır. Proliferatif retinopatisi veyâ klinik nefropatisi olan hastalarda, kalpte otonomik nöropatinin yüksek sıklıkta görüldüğü bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda da olduğu gibi, eğer işlev testlerinden biri anormal çıktıysa, proliferatif retinopatiyle CAN arasında güçlü bir bağlantı olduğu düşünülebilir. Burada, anjiyoflorografiyle tesbit edilen retinopatiyle CAN arasında belirgin bir bağlantı olduğunu tesbit ettik. Fakat, CAN’ın genellikle mikroanjiyopatik komplikasyonlardan daha önce görüldüğü hipotezini destekler mâhiyette, retinopatisi olmayan veyâ idrar albümini normal çıkan hastaların yarıdan fazlasında, kalpte otonomik nöropati görülmüştür. Klinik muayenede ve elektrofizyolojik tetkiklerde bulunan çevresel nöropatiyle bağlantılı unsurların yapılan bir değerlendirmesinde de, çevresel nöropatiyle mikroanjiyopatinin klinik bulguları arasında, damarsal unsurların çevresel sinir lezyonlarının gelişiminde önemli bir rol oynayabileceğini gösterir şekilde belirgin bir bağlantı olduğu ortaya çıkarılmıştır. Retinopatisi olmayan hastaların yarıdan fazlasında CAN görülmesi ve retinopatili hastalarda kalbe yönelik parasempatik testlerde daha ciddi zayıflamaların tesbit edilmesi, kalp – damar sisteminin otonomik sistemindeki zayıflamaların erken dönemde ortaya çıktığına ve bu durumun da, mikroanjiyopatinin meydana gelmesinde katkı sağlayabileceğine işaret etmektedir. Yakın geçmişte, diyabetik nefropatiyle bağlantılı olarak vagal işlevlerde de zayıflama olduğu tesbit edilmiştir. CAN’ın mikroanjiyopatiyle birlikte görülmesi, bunun altında yatan ve sebep – sonuç ilişkisinden bağımsız aynı patolojik sürecin olduğunu gösterirken, elde edilen veriler, CAN’ın mikro – dolaşımdaki kan akımının düzenlenmesinde bazı değişikliklere yol açabileceğine işaret etmektedir. Kılcal damar geçirgenliğini azaltan çevresel sempatik vazokonstriktif tonüsteki düşme, mikro – dolaşımdaki artışı artırarak, özellikle bazal zarlarda ve kılcal damar lezyonlarında glikolize proteinlerin birikimini kolaylaştırır. Bu çalışmada, kalpte otonomik nöropati olmasıyla çevresel nöropatinin elektrofizyolojik bulguları arasında belirgin bir bağlantı gözlenmesine rağmen, bazı uzmanların da tesbit ettiği üzere, kalp – damar sisteminin otonomik kontrolündeki küçük sinir lifleri tutulan hastalarda bu iki komplikasyon bir arada değilken, elektrofizyolojik testlerde değerlendirilen sinir liflerinin, bu duruma tezat teşkil edecek şekilde büyük ve miyelinli lifler olduğunun tesbit edilmesi şaşırtıcı değildir. Buradaki çevresel nöropatinin teşhisi, iletim hızındaki ve / veyâ iki sinirin testi esnasında, bir çevresel sinirin etkinlik potansiyel amplitüdündeki azalmaya ve / veyâ anormal Hoffman refleksinin tesbitine dayanmaktadır. Diyabetli hastalardaki inklüzyon öncesi faza yönelik olarak yapılan diğer bir çalışmada, peroneal sinirdeki iletim hızındaki düşmeyle de teyit edilen, çevresel nöropati için aldoz redüktaz engelleme tedavisi alma ihtimâli olan hastalarda yaş hesaba katıldığında, bütün bu hastalara uygulanan parasempatik otonomik testlerden en az birinin anormal çıktığı gösterilmiştir. Fakat sinir iletim hızları, etkinlik potansiyeli arttıktan ve Hoffman refleksi anormal çıktıktan sonra düşmektedir. Mevcut çalışmada, çevresel nöropatisi olduğu elektrofizyolojik değerlendirmelerle tesbit edilen 59 hastanın sadece 46’sında CAN görülmesi, muhtemelen yalnızca aksonal lezyon görülen bazı vakalarda veyâ anormal bir Hoffman refleksiyle teyit edilen ve ciddiyeti daha az olan çevresel bir sinir zayıflamasıyla izah edilebilir. Neticede CAN, diyabetin erken dönemde sık olarak görülen bir komplikasyonudur. Bu durum, belki de sıklıkla mikroanjiyopatinin bulgularından önce ortaya çıkmaktadır. Burada, metabolik unsurlar mikro – dolaşımsal unsurlardan daha önemli bir rol oynayabilirler. Çevresel mikro – dolaşımsal akışın otonomik kontrolünün zayıflaması, mikro – damarsal lezyonların teşekkülüne katkı sağlayan bir unsur olabilir. Dolayısıyla kalbin otonomik nöropatisi, diyabetin seyrindeki çevresel nöropatilere ve diğer mikroanjiyopatik komplikasyonlara işaret eden bir ön haberci olabilir.