KLİNİK GİDİŞ

KRONİK VE PERSİSTAN EBV İNFEKSİYONU

Persistan EBV infeksiyonu genç ve yaşlarda yorgunluk ve halsizliğin sık rastlanan nedenidir. Bir süre Kronik Yorgunluk Sendromunun (KYS) etiyolojisinden EBV sorumlu tutulmuşsa da sonradan EBV’ ye bağlı persistan infeksiyon ile KYS ayrı ayrı tarifi yapılmıştır. varsayım EBV Early kompleksine karşı antikor titresinde belirgin artışla seyreden yorgunluk , iştahsızlık, LAP, HSM, boğaz ağrısı, kognitif bozukluklar ve miyalji ile seyreden sendromlu olgulardan esinlenerek varsayılmıştır.

Az önce sözü edilen non spesifik sendromlu olguların aksine, olgularda EBV’ nin organ ve sistem disfonksiyonunda direkt bir rol oynadığı tanımlanmıştır. Bu hastalar ateş, akciğer parankimi tutulumu, pansitopeni, göz veya nörolojik anormallikler gösterebilirler.

BURKİTT LENFOMA VE (DİĞER LENFOMALAR) İLE NAZOFARİNKS KANSERİNİN EBV İLE OLAN BİRLİKTELİKLERİ

Burkitt lenfomalı bütün ’lı hastalar ile nazofarinks kanserli bir çok hasta EBV’ ye karşı yüksek antikor titrelerine sahiptir. Hastalarda viral kapsid antikor titreleri kontrol grublarına göre 10-15 kez daha yüksektir. hibridizasyon çalışmaları, ve NFK’ lı hastaların biyopsi materyellerinde EBV genomunu göstermiştir. EBNA-1, örneklerinde gösterilmiştir.

EBV’ nin başka tümörlerle de ilişkili olduğu bilinmektedir. lenfomalı olguların %20-40’ ında EBV genomu izole edilmiştir.

X- linked lenfoproliferatif Sendrom (XLPS): XLP gen taşıyan erkeklerde ortaya çıkan ve kontrolsüz lenfoproliferasyonla karakterli primer EBV infeksiyonudur. Tipik IM. bulguları yanında massif karaciğer nekrozu, soluk makülopapüler raş ve sarılık , vardır. EBV infeksiyonuna kadar ve hücresel immün cevabı tamamen normal olan hastalarda infeksiyonla birlikte Ts hücre aracılı immün cevapta bozukluk ortaya çıkar. Karaciğer yetmezliği, kanama, sekonder bakteriyel sepsis, lenfoma benzeri tablo ile % 75 olguda ölüm gelişir.

İmmün defektli hastalarda önceden tahmin edilenin aksine EBV’ nin B- cell lenfoma gelişmesinde daha önemli bir rol oynadığı bilinmektedir.

EBV genomu, AIDS’ de gelişen B- cell lenfomalı olguların 1/3 ‘ ünde izole edilmiştir. Bu populasyonun SSS lenfoma gelişen kısmında da virüs tespit edilmiştir. Ayrıca AIDS’ li hastalarda saçlı oral lökoplakiye yol açtığı gözlemlenmiştir.

KONJENİTAL ve NEONATAL EBV İNFEKSİYONU

Doğurgan yaştaki çoğu kadın EBV’ ye bağışık olduğundan gestasyonel infeksiyon nadirdir. Ancak konjenital infeksiyon sonucu HSM, mikrosefali, katarakt, mental gerilik, mikrognati, abortus ile kaybedilen bir vaka bildirilmiştir. Bu nedenle birinci trimestrde EBV infeksiyonu geliştiği taktirde terapötik abortus önerilir. Konjenital infeksiyonun serolojik göstergeleri; VCA-IgM ve IgG (+), EA-IgG(+), EBNA antikorları (-) şeklindedir

İnfantlarda hastalık genellikle asemptomatik ve abortif seyreder.

KOMPLİKASYONLAR

Bir çok olgu komplikasyonsuz iyileşir. Nadiren ölüm görülür.

HEMATOLOJİK

%0.5-3 oranında otoimmün hemolitik anemi görülür. Soğuk agglütininler %70-80 olguda vardır. % 20-70 ‘inde anti-i özgünlüğü vardır. Otoimmün hemolitik anemilerin çoğu bu antikorlarla ilgilidir. Oluşan hemoliz hastalığın 2-3. haftasında belirginleşir, 1-2. ayda azalır. Bu komplikasyonun tedavisinde kortikosteroidler yaralıdır.

Hafif trombositopeni yaygındır. Anti-trombosit antikorların aracılık ettiği otoimmün mekanizma ile gelişen periferik trombosit yıkımının trombositopeniye neden olduğu sanılmaktadır. %50 olguda platalet sayısı 140.000’nin altındadır. Derin trombositopeniye bağlı kanama nadirdir. Bazı olgularda kortikosteroid yararlı olabilir ancak inatçı olgularda splenektomi endikasyonu vardır. Nötropeni, hafif, kendini sınırlayan tarzdadır. Derin granulositopeni ve sekonder enfeksiyona bağlı ölümler gelişebilir.

EBV ile ilişkili olarak hemofagositoz sendrom 1979’ da tanımlanmıştır. Çoğunlukla etken EBV’ dir. Bundan başka CMV, HSV, VZV, Adenovirus, Parvovirus B 19, ve virus dışı infeksiyoz ajanlar da neden olabilir. Belirgin hemofagositoz ve yaygın histiyosit proliferasyonu olarak tanımlanan sendrom ateş, halsizlik, miyalji gibi genel belirtilerle karakterlidir. Muayenede generalize LAP ve HSM saptanır. Sıklıkla pansitopeni eşlik eder; atipik lenfositler yoktur veya çok azdır. Karaciğer fonksiyon testleri bozulmuştur ancak bununla ilişkili olarak beklenenden daha belirgin koagülopati saptanır. Mortalite çok yüksektir; immünosüpresif tedavi prognozu kötüleştirir.

DALAK RÜPTÜRÜ

Dalak rüptürü nadirdir ama dramatik bir tablodur. Kapsül, trabeküller ve vazküler yapıların lenfositik infiltrasyonu rüptüre zemin hazırlar. Rüptür tehlikesi hastalığın 2-3. haftasında en yüksektir. Bazen IM.’ nin ilk bulgusu olabilir. Abdominal ağrı dalak rüptürünü akla getirmelidir. Nadir olgularda dalak rüptürüne ağrı eşlik etmeyebilir ve şok tablosuyla ortaya çıkabilir. Dalak rüptürü kan tablosunu tersine çevirip, nötrofiliye sebep olabilir. Acil splenektomi genellikle seçilecek yöntemdir. Dalak rüptürü %50 olguda travmadan kaynaklandığından dolayı; temas gerektiren sporlar, kabızlık ve dikkatsiz palpasyondan kaçınmak gerekmektedir.

NÖROLOJİK

Genellikle olguların %1’den daha azında görülen nörolojik komplikasyonlar klinik tabloya hakim olabilir. Bazen bu nörolojik bulgular hastalığın ilk veya tek bulgusu olabilir. Tablo-5 de nörolojik komplikasyonlar görülmektedir.

Nörolojik komplikasyonlar

Ensefalit
Menenjit
Miyelit
Guillain- Barre’ sendromu
Optik nörit
Retrobulbar nörit
Kraniyal sinir paralisi
Mononöritis multipleks
Brakiyal pleksus nöropatisi
Nöbet
Subakut sklerozan panensefalit
Transvers miyelit
Psikoz
Hemipleji

Tablo-5

Hem ensefalitte hem de menejitte BOS değişiklikleri hafiftir. BOS basıncı normal veya hafif artmıştır. Mononükleer pleositozis bulunabilir. (Hücre sayısı 200’ün altındadır.) Çoğu kez BOS’da atipik lenfositler bulunabilir. Protein normal veya hafif artmış olabilir. Glukoz ise genellikle normaldir. BOS’ da düşük titrede EBV VCA saptanabilir. Nörolojik komplikasyonlar, ölümlerin büyük bir kısmını oluşturmaktadır. Ancak nörolojik komplikasyonların %85’i tamamen iyileşmektedir.

KARACİĞER

Olguların %80-90’ nında kendini sınırlayan hafif enzim yüksekliği görülür. Siroza kadar ilerleyen vakalar çok nadir de olsa bildirilmiştir.

KALP

Klinik olarak kardiyak bulgular nadirdir. EKG anormallikleri; genellikle S-T dalga anormallikleri şeklinde olabilir. Perikardit ve fatal miyokardit de görülebilir.

AKCİĞER

Pulmoner komplikasyonlar oldukça nadirdir.%3-5 olguda interstisyel infiltrasyon görülebilir. Pulmoner lezyonların EBV’ ye atfedilmesi ancak diğer patojenlerin dikkatlice ekarte edilmesinden sonra yapılmalıdır.

ÖLÜM

IM.’ de ölüm nadirdir. Ölüm EBV infeksiyonunun sonucunda veya komplikasyonlarından kaynaklanabilir. Nörolojik komplikasyonlar, dalak rüptürü, üst solunum yolu obstrüksiyonu en sık ölüm nedenlerindendir. Granülositopeni, trombositopeni, hepatik yetmezlik, miyokardite bağlı ölümler rapor edilmiştir.

LABORATUVAR TANISI

HEMATOLOJİK

İM. düşünülen bir hastada lökosit ve periferik yayma incelemesi yapılması gereken bir tetkiktir. Hastalığın erken döneminde lökopeni veya normal lökosit sayısı saptanabilir. Kan sayımında 2-3. haftada BK: 12000-18 000/mm3’ dür. Bazı olgularda lökosit sayısı 30000-50000/mm3 ‘ e kadar çıkabilmektedir. Total BK’ nın %5’ i, lenfositlerin ise %10’ nundan fazlasını atipik lenfositler oluşturur. “Virosit” veya “Downey hücresi” gibi isimler de verilen atipik lenfositler matür lenfositten daha büyük; çekirdekleri lobüle, veya çentikli, egzantrik yerleşimli ve daha gevşek kromatinli; sitoplazması daha geniş, daha bazofilik, kenarları kıvrılmış gibi duran hücrelerdir Atipik lenfositler; CMV infeksiyonu, toksoplazmoz, kızamıkcık, kabakulak, viral hepatitler (HAV, HBV, HCV) ve ilaç reaksiyonunda da görülebilirler. Hastalığın ana hematolojik manifestasyonu lenfomonositozdur. Olguların %70 ‘ inde relatif mononükleer lenfositoz bulunmuştur.

Olguların %60-90’ ında rölatif ve mutlak nötropeni barizdir. Nötrofiller sola kayma gösterirler. Nötropeni genellikle kendini sınırlar ve ortaya çıkışından bir ay sonrasına kadar derece derece normale döner.

Trombositopeni de sıktır. Olguların %50’ sinde trombosit sayısı 140000’ in altındadır. Kanamalı ağır trombositopeni bildirilmesine rağmen, bu nadirdir.

HETEROFİL ANTİKORLAR

İlk olarak Paul ve Bunnell tarafından koyun eritrosit aglutini olarak tanımlanan heterofil antikorlar, hastalık esnasında yaklaşık %90 oranında bulunurlar. Mikroglobulin yapısındadır. Klasik heterofil antikor titresi kobay böbreğinin test serumunu adsorbe etmesinden sonra koyun eritrositlerinin aglutine olduğu en yüksek serum dilusyonu olarak rapor edilmiştir. (1/40 ve üzerinde ise anlamlıdır.) Bu farklı adsorbsiyonlar bize doğal olarak oluşan forsmann antikorları, serum hastalığı antikorları ve IM. deki heterofil antikorların ayırımını sağlamaktadır. Diğer hastalıkların aksine , IM. de bulunan Forssman antikorları kobay böbrek özeti ile adsorbe ettirilemez, sığır KK ile adsorbe edilebilir.

Hasta serumu + Kobay böbrek özeti + At/Koyun KK Aglütinasyon(+)

Hasta serumu + Sığır KK + At/Koyun KK Aglütinasyon (-) ise tanı IM olabilir.

Heterofil antikorlar hastalığın başlangıcında veya seyri esnasında gösterilebilir. Hastalığın 2-3. haftasında saptanma olasılığı artar. Heterofil antikorları göstermek için yakın zamanda ticari kitler (monospot ) çıkmıştır. Monospot test yönteminde koyun eritrositlerinden daha duyarlı olan at eritrositleri kullanılmaktadır. Monospot testinde yanlış pozitiflik fazladır. (Lenfomalı ve hepatitli olgular vs. )

EBV SPESİFİK SEROLOJİK TESTLER

Ancak atipik olgularda ve heterofil antikorların negatif olduğu olgularda tanı için EBV-spesifik testlere gerek duyulur. VCA, EA, ve EBNA’ ya karşı oluşan antikorlar indirekt immünfloresans veya ELİSA ile araştırılabilir. VCA’ ya karşı oluşan IgM cinsi antikorlar (anti-VCA IgM) klinik belirtilerle birlikte pozitifleşir. 4-8 hafta süre ile pozitif kalır ve kaybolur. Anti-VCA IgG infeksiyonla birlikte pozitifleşir ve ömür boyu kalıcıdır. Anti-VCA IgM(+), EBNA IgG (-); sonra bir kaç ay içinde Anti-VCA IgM(-), EBNA IgG (+) bulunursa hasta kesin olarak yeni geçirilmiş IM’ dir. EBNA antikorlarının da infeksiyonun erken döneminde ortaya çıktığı ELISA ile gösterilebilir ancak IFA yöntemi ile infeksiyondan 1-2 ay sonra saptanabilir. EBNA-IgG tüm IM’ lilerde (+) dir. IFA ile EA’ ya karşı iki tip sonuç alınabilir.(anti-D ve anti-R) Anti-D IM ve nazofarinks Ca’ da, Anti-R ise Burkitt lenfoma’ da (+) bulunur. Primer infeksiyon sırasında EBV’’yi nötralize eden antikorlar da belirir; hastalığın başlangıcından 6-7 ay sonra pik yapar, azalarak sabit titrelerde ömür boyu kalır. Ayrıca solubl antijenlere karşı kompleman birleştirici antikorlar (anti-S) da araştırılabilir. Özet olarak akut infeksiyon tanısı için: anti-VCA IgM pozitifliği, yüksek titrede anti VCA IgG, anti EA’ nın ELISA ile pozitifliği veya IFA ile negatifliği, nötralizasyon veya anti-S antikorlarında titre artışı saptanmış olmalıdır.

ETKENİN ARAŞTIRILMASI

Normal bireylerde de virüs atılımı olduğundan virüs izolasyonu tanıda pek değer taşımaz. Organ ve dokularda EBV genomunun PCR ile veya antijenlerinin gösterilmesinin daha güvenilir infeksiyon kanıtları olduğu kabul edilir. Ancak bu yöntemlerin rutin tanıda yeri yoktur.

DİĞER LABORATUVAR BULGULARI

Hemen hemen tüm hastalarda AST ve ALT düzeyleri normalin 2-3 katı artar. Normalin 10 katı veya daha fazla artan hastalarda başka bir patoloji düşünülmelidir. Belirgin sarılık nadirdir. Hastaların büyük kısmında orta derecede kriyoproteinemi saptanır. RF (+) olabilir.

EBV İNFEKSİYONLARINDA TEDAVİ

Tedavi büyük ölçüde destekleyici tedavi şeklindedir. Salisilat veya asetaminofen ateşi düşürmek ve boğaz ağrısını azaltmak için önerilebilir. Splenomegalisi olan hastaların kabızlık, yakın dövüş sporları yapmaktan kaçınmalıdırlar. Bu hastalarda dalak palpasyonu dikkatli yapılmalıdır. Hava yolu obstrüksiyonu, ciddi trombositopeni, hemolitik anemi, SSS tutulumu, myokardit, perikardit gibi hayatı tehdit eden durumlarda prednizolon 60-80 mg/gün dozda, 1-2 hafta süre ile verilebilir. Antiviral ajan olarak ; asiklovir ancak ağır, aşırı prodüktif enfeksiyonlarda yararlı olabilir.