Kemoteropötik maddelerin mikroplar üzerine iki türlü etkisi vardır. Birincisi üremelerini durdurucu (mikrobiyostatik),ikincisi de öldürücü (jermisid=mikrobisit) etkilerdir. olarak her kemoteropötik madde, konsantrasyonuna bağlı olmak üzere başlangıçtamikrobiyostatik ve daha sonra yüksek yoğunluklarda mikrobisit etki ederler. Önemli olan organizmaya zarar vermeyen terapötik dozlarındaki etkilerdir.Buna göre kemoterapötikler, sağaltım dozlarının etkinliğine göremikrobiyostatik ve mikrobisit diye iki grupta toplanırlar.

Bugün bilinen başlıca etki mekanizmalarından en önemlileri aşağıda bildirilmektedir.

1. oluşumasını ve ’da transktipsiyonu etki:

a. sentezini engelleyip purin ve timidin oluşmasını dolayısıyla DNA sentezini ederek etki:

Sülfonamidler tür etkiye tipik örneklerdir.Birçok mikroorganizmada nükleik asitlerin sentezinde rol pynayan bazı enzimlerin faaliyeti folik bağlıdır.Folik asit formulüne bir göz atılacak olursa puroamino benzik asit ile birbirine bağlanmış bir pterin ve bir glutamik asit molekülünden ibaret olduğu görülür.Hakiki sülfonamidlerin (sulfanilamid, sulfapiridin, sulfathizol, sulfadiazin) formülü ise folik asit yapısındaki esansiyel metabolit madde olan benzoik benzemektedir.Benzoik asit mikroorganizmalar için bir esansiyel metabolittir.

Esansiyel metabolit diye hücrenin işlevlerinin yürütülebilmesi için kesin olarak gerekli, asla enerji kaynağı olarak kullanılmayan ve hücre için hayatsal önemi bulunan maddelere denir. Aradaki rekabet nedeni ile benzoik asitin yerine geçen sülfonamidler, folik asitin yapısını ve dolayısıyla işlevini bozarlar.Folik asit sentezi engellenince pürin ve thymidin oluşması bloke olur. Dolayısıyla hücrenin birbirine bağlı olan bütün işlevleri de durur (Mikrobiyostazis). dolaylı olarak DNA sentezini etkiler.

Hayvansal hücrelerin enzimatik etkilerinde de folik asitin rolü vardır. Ancak bu organizmalar folik asiti büyelerindesentez etmezler. Dışarıdan hazır olarak alırlar. Bu suretle benzoik asit hayvansal hücreler için bir esansiyel metabolik madde değildir. Onlar için esansiyel metabolit olan madde folik asittir. Sülfonamidlerin selektif toksisitesi bu esasa dayanır.

Para amino salistik asit (PAS) Mycobacterium tuberulosis’in üremesini durdurduğu halde başka bakterilere karşı etkisizdir. Aslında bu maddenin de bir benzoik asit antagonisti olarak etki olmasına karşın yalnız tüberküloz basiline etki edebilmesi, PAS’ın bu bakteride benzoik asit ile enzimin farklı yanına etkili olabilmesi ile açıklanabilir.

Trimetrophim bakteri ve protozoerlerin dihidrofolik asit redüktaz enzimlerini, memelilerin aynı nitelikteki enzimlerine göre 50.000 kat daha yüksek oranda inhibe eder ve bu suretle bakteri ve protozoerlerin üremelerini önler. Dihidrofolik asit redüktaz enzimi dihidrofolik asiti tetrahidrofolik asite redükte eder. Bu kimyasal basamak pürinlerin sentezinde önem taşır. Bu nedenle enzimin inhibisyonu dolaylı olarak DNA inhibisyonuna yol açar. Sulfamidler trimetoprim ile birlikte kullanıldığında , folik asit sentezinde gösterdikleri kademeli blokaj etkisi nedeni ile kemoterapötik etki birkaç misli daha fazla olur. 5 kısım sülfamethoxazole ve 1 kısım trimethoprime karışımı preparatlar birçok bakterilerin yaptığı idrar yolları, sindirim sistemi enfeksiyonları ile bazı parazitozlarda (malarya v.b.) başarı ile kullanılır.

b. DNA’ya bağlı RNA polimerazı inhibe ederek etki:

Rifampin bu tür etkiye örnektir.DNA’ya bağlı RNA polimeraza güçlü bir şekilde bağlanarak RNA sentezini inhibe eder. Özellikle kazaifiye bağlı bölgelerde yerleşmiş, metabolizma aktivitesi yavaşlamış Mycobacterium tuberculosis üzerindeki etkisi belirgindir. Değişik ya da benzer bir etkiyi virüsler gösterir. Bakteriler üzerindeki etkisi bakterisiddir. Actinomycinin etkisi de benzer nitelikte olmakla beraber memeli hayvan hücreleri için çok toksiktir.

c. Thiymidilate synthetase’ı bloke ederek transkripsiyonu önleme etkisi:

5-Fluctocine bu tür etki eden sentetik bir kemoterapötiktir. Mantar hücreleri iinde metabolize edilerek 5- fluorouracyl’e dönüştürülür. Etki bu yoldan olur. Memeli hücrelerinde metabolize edilimez.

d. DNA sentezini ve bu suretle DNA virüslerinin replikasyonunu önleyerek etki eden halogenleşmiş primidinler, örneğin 5-iodo-2’deoxyuridine (=idoxuridine=İDU) memeli hayvan hücreleri için toksik oldularından lokal uygulamalarda kullanılır. Antivial kemoterapötiklerden cytarabine ve adenine arabinosid’in etkiside DNA üzerinedir.

e. DNA ile sıkı bileşikler yaparak etkili olan mitomycinler çok toksiktir.

f. Quinolone’lar DNA gyrase enzimine bağlanıp onu bloke ederler. Bu durumda süper sarmal oluşuması durur, bakteri karışık bir mekanizma sonucunda ölür.

2. Hücre Çeperi (Duvarı) Sentezini Önleme Etkisi:

Doğal; biyosentetik ve semisentetik penisilinler ve sefalospo-rin’lerin etkisi bu yol ile olur. Bu etki bakteri hücresi çeperindeki temel madde peptidoglikanın oluşumunda rol oynayan transpeptidaz ve karboksipeptidaz enzimlerinin işlevlerinin bloke edilmesine dayanır. Etkinin anti metabolit etki biçiminde olup olmadığı kesinlik kazanmamıştır. Bu suretle murein’in sentezi bozulur. Penisilinin birleştiği transpeptidazlara ve diğer bazı enzimlere penisilin bağlayan proteinler (PBP) adı verilir. Bunlar birkaç çeşit olup PBP-1a, PBP-1b, PBP-2, PBP-3 diye adlandırılır. Hücre çeperi sentezi yalnız genç ve üremekte olan bakterilerde olageldiğinden penisilin ve sefalosporinlerin etkisi de yalnız aktif üreme dönemi boyunca olur. Bu etki sonunda hücre çeperinin oluşumu durur, hatta litik bir enzimatik etkinin ortaya çıkması ile çeper erir. Bakteriler de eriyerek harap olurlar (bakterisid etki). Yüksek ozmotik ortamdaki bakteriler, penisilinler ile karşılaştıkları takdirde hücre çeperlerini kaybetmeerine rağmen yaşamaya devam ederler. Kemoterapötiklerle ilişki kuran bakterilerin protoplast, sferoplast ve ”L” formlarının oluşum mekanizmasının bu yol ile olduğu bilinmektedir. Memelilerin hücrelerinde bakterilerinkine benzer bir hücre çeperi bulunmadığından bunlara türdeki bir etki düşünülemez.Bu yüzdendir ki organizamada milyonlarca ünite penisilin’e tahammül edilebilmektedir.

Bakteriler penisilinlerden korunmak için penisilin’i parçalayan enzimler (beta laktamaz) yaparlar. Ancak metisilin ve kloksasilin gibi penisilinler bu enzimlerden zarar görmedikleri gibi onları bağlarlar. Özellikle gram olumsuz bakterilere karşı ampisilin gibi etkili ancak enzimlere duyarlı antibiyotiklerin, yukarıda adı geçen metisilin gibi etki alanı sınırlı fakat enzim bağlayıcı etkisi olan penisilin’lerle birlikte kullanılması halinde sinerjik etki görülür.

Basitrasin, vankomisin, teikoplanin, ristosetin ve novabiosin gib antibiyotikler de bakteri hücre çeperinin oluşumunu erken dönemde etkilemekte ve bu arada oluşan hücre zarından da geçerek etki mekanizmaları başka yönlerde daha geniş çapta olmaktadır.

3. HÜCRE ZARINA ETKİ:

Kematerapötikler, stoplazmik zar üzerine ya zarı eritici veya seçici geçirgenliğini bozucu etki yaparlar. Stoplazmik zar, hücre çeperi bozulmaksızın eriyerek kaybolur ve bakteri ölü(bakterisit etki). Stoplazmik zara etki için bakterilerin aktif üreme döneminde bulunmasına gerek yoktur. Polimyxsin’ler (A,B,C,D,E) bakteriler üzerine ve polyen’ler bazı mantarlar üzerine bu şekilde etki ederler. Hayvan hücresi stoplazmik zar fonksiyonu ile bakteri stoplazmik zarı işlevler benzer nitelikte olduğundan kemoterapötiklerin selektif totsik etkisi güçtür. Bu nedenle adı geçen kemoterapötikler hücre için de oldukça toksik maddelerdir. Bununla beraber gerek hayvansal hücrelerin stoplazmik zarlarının ayrı yapıda olması gerekse bakteri ve mantar stoplazmik zar yapıları arasında görülen ufak tefek ayrımlar ilaçların seçici toksik etki yapmalarına neden olmaktadır. Polymyxin ve polyen’lerin etkisi yüzeye etkin deterjanlar gibi olup polyenler mantarlarda bulunup bakterilerde bulunmayan steroller üzerine etkilidir. Bir polyen olan amphotericin B, colistin ve nystatinin de benzer etkileri vardır.

Mantarlara etkili imidazol’ler membran lipidrinin biyosentezini inhibe ederek zar bütünlüğünü bozar.

4. PROTEİN SENTEZİNE ETKİ:

Kloramfenikol, tetrasiklinler, eritromisin ve benzerleri, linkomisin ve aminoglikozitler bakterilerde protein sentezini inhibe edebilirler.Her ne kadar bu maddelerin protein sentezi üzerine olan etkilerinin şekli kesinlikle ortaya konulmamış ise de çoğunluğunun etki mekanizmasının ribozomlarla yakın ilişkide olduğu bilinmektedir. Bakterilerin 70S, memli hücrelerinin 80S ribozomlarına sahip olmaları, bunların alt birimlerinin değişik bulunması (Bakterilerde 30S +50S, memelilerde 40S+ 60S), kimyasal yapılarının ve işlevlerinin ayrı göstermeleri, kemoterapötiklerin etki mekanizmalarının selektif toksik sonuç vermesini açıklamaktadır.

Protein sentezini engelleyen antibiyotiklerin etki mekanizmaları ile ilgili olarak bilinen başlıca noktalar şunlardır:

a. Ribozomların 30S alt birimlerinideki bir proteine bağlanarak protein sentezini engelleyenlerden aminocyclitol’lerde aminoglycoside’ler (gentamisin, tabromycin, amicacin, streptomycin, kanamycin, netimycin, neomycin) bir yandan pebdit oluşumunun başlatıcı kompleksinin (mRNA + formyl methionine + tRNA ) oluşmasını bloke etmek, mRNA’nın yanlış okunmasına yol açarak yanlış ve fonksiyonu olmayan protein oluşturmak bir yandan da poliribozomları parçalamak suretiyle bakterisid etki gösterirler.

Aminoglikozidlere karşı direnç kromozoma bağlı olarak 30S birimindebağlantı proteinlerinin oluşmaması plazmite bağlı olarak da antibiyotiği parçalayan enzimlerin oluşturulması ve stoplazmik zarın kemoterapötiğe karşı geçirgenliğinin kalkması yoluyla oluşur.

Aminoglikozidlere aminoglycoside yapısında olmayan spectinomycin de ribozomların 30S parçasına bağlanır. Ancak mRNA’nın okunmasını engellemeden protein sentezini engeller.Etkisi geri dönücü olduğundan bakteriyostatiktir.

Tetracyclin’ler de ribozomların 30S alt birimlerine reversibi (geri dönücü) olarak bağlanıp tRNA’nın mRNA’ya bağlanmasını engeller. Etkileri bakteriyostatiktir. Tetrasiklinlere karşı direç genellikle plazmite bağlı olarak stoplazmik zarın antibiyotiğe karşı geçirgenliğinin yok olması ile oluşur.

Chloramphenicol ribozomların 50S birimine bağlanır. Peptidyl transferazı inhibe ederek oluşturulmak istenen peptid zincirine yeni aminoasitlerin bağlanmasını engeller. Etki bakteriyostatik olup antibiyotik etkisi kalktığında normale döner. Chloramphenicol’e direnç plazmid kontrolu altında olup Chloramphenicol transferaz oluşturularak antibiyotiğin tahrip edilmesine bağlanır.

Makrolidler ( crythromycine, oleandomycin) de ribozomların 50S birimindeki 23S rRNA proteinine bağlanmakla etkili olurlar. Peptid zincirinin başlatılması engellenir. Bakteri direnci kromozomal ya da plazmite bağlanma yanının eksik olması temeline dayanır.

Lincomycin’ler (lincomycin, clindamycin) de ribozomların 50S birimlerine bağlanırlar.Etkileri makrolidlerinkine benzer. Dirençleri de kromozomal mutasyona bağlı olarak benzer niteliktedir