Uzun zamandır, vücudun belirli bölgelerine ilacı bırakabilen ya da uzun süreli ilaç salım hızını kontrol edebilen salım sistemlerinin düşü kurulmasına karşın, ancak son yıllarda bu tür sistemlerin geliştirilebilmesi mümkün oldu. Kısa zaman içerisinde bu yeni ilaç salım sistemleri, kardiyoloji, oftalmoloji, endokrinoloji, onkoloji ve immünoloji dahil olmak üzere tıbbın hemen her dalında etkili oldu.

İlaç alımında sıklıkla kullanılan klasik yöntemler, tablet ya da kapsüllerin ağızdan alımı ya da enjeksiyon şeklindedir; ve bu yöntemler sık ve tekrarlanan dozlarda ilaç alımını gerektiriyorlar. Kandaki ilaç düzeyinin zamanla değişimini gösteren grafik incelendiğinde ilaç alımını takiben kandaki ilaç derişiminin başlangıçta bir süre arttığı, daha sonra çok kısa bir süre için sabit kalarak hızla azaldığı dikkati çekiyor. Derişimin düşme süresi, ilacın metabolize edilme, parçalanma ya da etki alanından uzaklaşma gibi yollarla sisteme yararsız hale gelme hızına bağlıdır. İlacın kan plazmasındaki derişimi, etkin düzeyin altına düşebilir ya da toksik bölgeye çıkabilir. Etkin düzeyin altındaki ve toksik düzeydeki bölgeler boşa harcanmış ilaç miktarlarını ifade eder. Ayrıca, ilaç derişiminin etkin düzeyin altına düşmesi ya da toksik düzeyin üzerine çıkması hastada istenmeyen yan etkilere neden olabilir.

İlaç, bir polimere ya da bir lipide (yağa) bağlandığı ya da kapsül şekline getirildiğinde, ilaç güvenliği ve ilacın istenilen etkinliği sağlayabilme yeteneği büyük oranda arttırılabilir ve yeni tedaviler mümkün olur.

Kontrollü ilaç salımının yararları şunlardır: 1) tedavi edici oranda ilaç düzeyinin sürekli korunması, 2) salımın belirli hücre tipi ya da dokuya hedeflenebilmesi nedeniyle zararlı etkilerin azaltılması, 3) gerek duyulan ilaç miktarının azaltılabilmesi, 4) önerilen ilaç rejimine hastanın uyumunu geliştirecek şekilde dozaj miktarının azaltılabilmesi, 5) kısa yarılanma ömrüne sahip ilaçlar (örneğin proteinler ve peptid ilaçlar) için ilaç yönetiminin kolaylaştırılması. Ancak, yine de bu tür sistemler geliştirilirken aşağıdaki noktalar gözönünde bulundurulmalıdır.: ilacı taşıyan (salan) malzemelerin ya da bozunma ürünlerinin toksisitesi ya da hızlı gibi diğer güvenlik hususları, sistemin kendisinden ya da vücuda yerleşiminden kaynaklanan rahatsızlık, ilaç taşıyıcı malzemeler ya da üretim süreci nedeniyle sistem maliyetinin artışı.

İlaç alımının ardından kandaki ilaç düzeyinin değişimi.

Son yıllarda kontrollü salım sistemlerinin büyük bir hızla gelişimi, yalnızca sundukları avantajlara bağlanmamalıdır. Yeni bir ilacın geliştirilmesi ve patentinin alınması 10 yıldan daha uzun süren araştırma ve geliştirme faaliyetlerini gererktirir. Bu nedenle, ilaç firmaları araştırmalarını, yeni ilaç geliştirmek yerine, var olan ilaçların kullanım ömrünü ve etkinliğini uzatmaya yöneltirler. Bunun için de formulasyonları geliştirmektedirler. Bu alanda üretilen ilk ticari ürün, Spansules® olarak adlandırılmıştır. 1950’li yılların başında geliştirilen bu ürün yolla alınan ilaçlarn etki süresini uzatmak için tasarlanmış olup çözünebilen kaplama materyaline sahip küçük kürelerden oluşuyor. Çeşitli kalınlıklarda kaplamalar kullanılarak ilacın çözünme süresi değiştirilebiliyor. Böyle formulasyonlar “geciktirilmiş salım ürünleri” olarak adlandırılıyorlar.

İlaçların ya da lipid sistemlerinden salımı için dört genel mekanizma bulunuyor: 1) ilaçların sistemden difüzyonu, 2) bir kimyasal ya da enzimatik reaksiyonla sistemin bozunmasını takiben ilaç salımı ya da ilaç molekülünün sistemden kopması, 3) sistemin şişmesi ya da ozmoz yoluyla çözücü hareketlenmesi, 4) fizyolojik bir gereksinime cevap olarak salımının gerçeklenmesidir. Ayrıca bu mekanizmaların kombinasyonu da mümkündür.

DİFÜZYON-KONTROLLU SİSTEMLER

Rezervuar ya da zar-kontrollu olarak adlandırılan ilaç salım cihazları, ilacın ince bir zar (membran) ile çevrelendiği bir çekirdek görünümündeler. İlaç salımı, zardan difüzyonla (yayılma, sızma) gerçekleşir. Bu tür sistemlerin çok sayıda ticari ürünü piyasada mevcut. Ocusert® adıyla bilinen ürün, glokom hastalığının (körlüğe neden olan bir göz hastalığı) tedavisinde kullanılmak üzere pilokarpin isimli bir ilacı salan rezervuar sistemden ibarettir. Gözün alt boşluğuna yerleştirilerek kullanılan Ocusert, uzun süreli olarak sabit hızda pilokarpin salar. Rahim içerisine yerleştirilen Progestasert® ve kolun üst kısmına yerleştirilen Norplant® isimli cihazlar da doğum kontrol ilaçlarının salımını gerçekleştirirler. Norplant® herbiri 20×2 mm boyutundaki 6 adet silikon tüpten oluşur. Bu tüplerin içerisinde gebeliği önleyici levonorgestrel isimli bir hormon bulunur. Sistem, 5 yıldan daha uzun bir sürede difüzyon yoluyla hormonu salmakta ve etkin bir biçimde kullanılmaktadır.

Rezervuar sistemler vücut içerisine yerleştirilerek kullanılmalarının yanısıra, deri üzerine yapıştırılarak da başarılı bir şekilde kullanılırlar. İkinci kullanım “transdermal (deri geçişli) sistem” olarak adlandırılır ve bu tür cihazlarda, ilaç deri boyunca salınarak dolaşım sistemine karışır.

Polimer ilaç konjugantları (eğri, polimer zincirini; D, ilacı; T ise vücut içerisindeki hedefi gösterir.)

Çeşitli ilaç taşıyıcı sistemler.

(küçük noktalar ilacı, oklar ise ilacın salım yönünü göstermektedir.)

Monolitik cihazlardaysa ilaç, polimer kalıp içerisinde dağıtılmış ya da çözülmüştür ve salım yine difüzyonla gerçekleşir. Transdermal sistemler, monolitik cihaz formunda da hazırlanabilir.

SU GEÇİŞ-KONTROLLU SİSTEMLER

İlaç salım hızının suyun cihaz içerisine girişi ile kontrol edildiği sistemler “ sistemler” olarak adlandırılır. Bu tür cihazlar, ozmotik ya da şişebilen sistemler şeklinde tasarlanabilirler. Ozmotik cihazda, ilaç, lazerle açılmış bir delikten dışarıya pompalanır. Sistemi çevreleyen yarıgeçirgen zar suyun içeri girişine izin verir, ancak ilacın dışarı çıkmasını engeller. Su, ilacın yarattığı ozmoz nedeniyle sisteme taşınır ve sistem içerisindeki hacim artışının oluşturduğu basınç ilacı dışarı pompalar.

Şişebilen cihazlardaysa ilaç, kuru haldeyken camsı görünüme sahip, hidrofilik (suyu seven) bir polimer içerisinde dağıtılır. Camsı kalıptan ilaç moleküllerinin difüzyonu son derece yavaş olduğu için salım gerçekleşmez. Ancak, böyle bir sistem sulu ortama yerleştirildiğinde, su matrisi şişirir ve böylelikle ilaç kolaylıkla polimerden dışarı atılır.

Şu ana kadar piyasaya sürülmüş iki tip ozmotik cihaz mevcuttur. Bunlardan ilki Osmet® olarak bilinen, yaklaşık 2.5 cm uzunluğunda ve 0.6 cm çapında bir kapsül şeklinde olup, hayvan dokusuna yerleştirilerek, seçilen bir ilacı kontrollu hızlarda salar. Oros® olarak adlandırılan ikinci tip cihaz ise ağızdan kullanımlar için düşünülmüştür. Cihaz, ilacı bir tablet içerisine sıkıştırıp, yarıgeçirgen bir zarla kaplayarak ve lazerle bir çıkış deliği açarak hazırlanmıştır.

Çok sayıda şişebilen sistem geliştirilmesine karşın, yalnızca Geomatrix® adıyla bilinen ürün piyasaya sürülmüş bulunuyor. Bu cihazda ilaç, şişebilen bir polimerde dağıtılmış ve tablet haline sıkıştırılmış durumdadır. Cihazın iki kenarıysa suyu-geçirmeyen bir polimerle kaplanmış bulunuyor. Bu kaplama, matrisin şişmesini azaltarak salım hızını düzenliyor.

KİMYASAL-KONTROLLU SİSTEMLER

ilaç salım sistemlerinin bir türünde; ilaç, polimer zincirine

Kovalent yolla bağlanmıştır. Bu cihaz, deri altına yerleştirilerek ya da damar içine enjeksiyonla vücudun belirli bölgesine hedeflenerek kullanılır. İlaç salımı, kovalent bağların kimyasal ya da enzimatik yolla kopması sonucu gerçekleşir. İlaçların suda çözünebilen polimerlere kimyasal olarak bağlanması, ilaçlara “dokuya hedefleme” ve “bağışıklık eksikliğinin azaltılması” gibi yeni özellikler sağlar. Örneğin, adenozin deaminaz (ADA) ve asparajinaz gibi yüksek molekül ağırlıklı proteinler poli(etilen glikol)’e bağlanarak hem biyolojik yarı ömürleri uzatılmış, hem de bağışıklık eksiklikleri azaltılmıştır. Bu cihazlar akut lösemi ve ADA eksikliği ile ilgili bağışıklık sistemi hastalıkları için yeni tedaviler sunar. Polimerik ilaç konjugantlarının herhangi bir hastalıklı dokuya (örneğin tümör) hedeflendiği uygulamalarda, ilaçlar böbrek tarafından parçalanıp yok edilebilen suda çözünebilir, biyouyumlu polimerlere kimyasal olarak bağlanır ve hedefe ulaşıldığında zincirden kopar. Bu yaklaşım çok sayıda kanser kemoterapisinde kullanılmış bulunuyor ve “pasif hedefleme” olarak adlandırılıyor. İlaçların belirli dokulara aktif olarak hedeflenmesi, polimerik ilaç konjugantının dokudaki hücre-yüzey almaçları tarafından tanınacak bir molekülle (antikor, karbonhidrat gibi) birleştirilmesiyle sağlanır. Klinik çalışmaları sürdürülen bu yaklaşımın zorluğu, spesifik hedefleme moleküllerinin bulunmasındadır.

Vücut içerisinde bozunarak zararsız, küçük moleküllere dönüşebilen polimerlerin taşıyıcı olarak kullanıldığı “biyobozunan sistemler”, rezervuar ya da monolitik sistemlere benzer olarak tasarlanabilirler; en büyük fark ilacı çevreleyen zarın ya da ilacın dağıldığı kalıbın biyobozunur olmasıdır. Bu tür sistemlerde polimer bozundukça salım gerçekleşir, ya da salım bittikten sonra polimer bozunarak vücuttan uzaklaşır. Biyobozunur sistemlerin en önemli avantajı, uygulama sonrası vücuttan uzaklaştırılmaları için cerrahi bir müdahalenin gerekli olmayışıdır.

İlacın biyobozunur polimer zarla çevrildiği sistemler gebeliği önleyici hormonların salımında kullanılmaktadır. Capronor olarak bilinen en gelişmiş cihaz, biyobozunur poli(e-kaprolakton) kapsül içerisinde levonorgestrel kontraseptik (gebelik önleyici) steroidini içeriyor. Cihaz, sabit hızlarda 1 yıl süreyle levonorgestrel salımını sağlamak için tasarlanmış bulunuyor ve 3 yılda tamamiyle bozunuyor.

İlacın biyobozunur matris içerisinde dağıtıldığı sistemlerde, taşıyıcı olarak poli(orto esterler) ve polianhidritler kullanılıyor. Polianhidrit matrisler, “carmustine” (BCNU) gibi beyin kanserlerini tedavi edici kemoterapik ilaçların bölgesel salımı için kullanılmış bulunuyor. Uygulama sırasında cerrah mümkün olduğunca tümörü alıyor ve tümör bölgesine 8 adet küçük polimer-ilaç sistemi yerleştiriyor. İlaç, kalan tümör hücrelerini öldürmek için 1 ay boyunca polimerden salınıyor. İlaç lokal olarak uygulandığından, kemoterapiden kaynaklanan yan etkiler en düşük düzeyde tutulmuş oluyor. Klinik denemeler, 2 yıl sonunda bu yolla tedavi edilen hastaların % 31’inin, edilmeyenlerin ise % 6’sının yaşadığını göstermiş bulunuyor. Bu tedavinin, beyin kanserinde kullanımı FDA (ABD Gıda ve İlaç Dairesi) tarafından 1996 yılında onaylanmıştır.

Poli(orto ester) sistemler de kanser kemoterapisi ve doğum kontrolu amaçlı olarak denenmiştir ve ürünler piyasaya sunulmak üzere geliştirilmektedir.

AYARLANABİLEN SİSTEMLER

Ayarlanmış sistemler, dışarıdan ayarlanan ve kendi kendine olmak üzere iki gruba ayrılırlar. Mekanik pompalar dışarıdan ayarlanan sistemlerin en gelişmşi olanlarıdır. Bu pompalar rezervuar bir sistemden (depodan) bir sonda yardımıyla ilacı vücuda dağıtırlar. Pompalar vücut dışında taşınabilir ya da vücudun uygun bir bölgesine yerleştirilebilir. Şeker hastalarında, kandaki glikoz seviyesine göre insülin salımını kontrol eden sistemler en önemli uygulamadır. Dışarıda ayarlama, manyetik alan ya da ultrason ile de yapılabilir. Polimer matris içerisine ilacın yanısıra küçük manyetik küreler yerleştirilerek hazırlanan sisteme dışarıdan manyetik alan uygulandığında ilaç difüzyonla salınır. Ultrason, biyobozunabilir polimerlere uygulanmış, bozunma hızının ve ilaç salımının belirgin bir biçimde arttığı görülmüştür.

Kendi kendine ayarlanabilen sistemlerse “substrat-duyarlı” ya da “çevre-duyarlı” olarak tasarlanabilirler. Substrat-duyarlı sistemler, belirli bir dış moleküle karşı cevap olarak bir ilacın salımını başlatabilen salım sistemleridir. Bu sistemin bir örneği uyuşturucu bağımlılığının tedavisi için geliştirilmiştir ve normalde ilaç salmayan, ancak morfine maruz kaldığında bir narkotik ajan olan naltrexone’u salan, vücudan yerleştirilebilen bir sistemdir.

Çevre-duyarlı sistemler, sıcaklık, pH gibi dış ortam koşulları değiştirildiğinde cevap olarak ilaç salımını gerçekleştirirler. Sistem tasarımı “” olarak adlandırılan polimerlerin kullanımını gerektirir. Poli(N-izopropil akrilamit) bazlı sıcaklık-duyarlı sentezlenerek ilaç salım sistemlerindeki kullanılabilirlikleri araştırılmış bulunuyor. Sıcaklığın tersinir olarak değiştirilmesiyle salım hızlarının ayarlanabileceği gösterilmiş durumda. pH-duyarlı polimerlerse mide için zararlı ilaçların bağırsakta salınması amacıyla kullanılmakta. Mide pH’ında (pH<2.0) büzüşen jeller, bağırsaklarda (pH>7.0) şişerek ilacı salarlar. Bunun tersi bir uygulamadaysa, düşük pH’da şişebilen polimerlerden kötü tatlı ilaçların salımı gerçekleştilmiş bulunuyor. Ağzın nötral pH’ında (pH=7.0) polimer düşük şişme derecesine sahiptir ve içerisindeki ilaç salınmaz. Midenin asidik ortamında pH düşer ve ilaç salınır.

İLAÇ SALIM YOLLARI

Bilim adamları ilaçların vücudun belirli bölgelerine salımı konusunda da araştırmalar yapıyorlar.

Transdermal yolla salım: Deri çoğu ilaçlar için geçirgen değildir. Ancak küçük lipofilik (yağ dostu) ilaçlar düşük hızlarda deriden geçebilirler. Transdermal uygulama, özellikle ağız yoluyla alındığında karaciğer tarafından yok edilen ilaçların salımına olanak sağlar. Sigara bağımlılığının tedavisinde kullanılan nikotin salan transdermal sistemlerin 12 haftalık kullanım süresi sonunda kişilerin sigarayı bırakmasında etkili olduğu görülmüştür Transdermal ilaç taşıma sistemleri, tedavi etkisinin fazla oluşu, güvenlik ve hastaların uyumu açısından diğer sistemlere göre avantajlıdır. Bu yüzden kontrollu ilaç salım sistemleri ile ilgili piyasaya sürülen ilaçların çoğu transdermal ilaç taşıma sistemleridir.

Oral yolla salım: Küçük moleküllerin oral yolla verilmesi, ilaç salımı için en sık kullanılan yöntem. Mide pH’ında çözünmeyen, ancak ince bağırsağın daha yüksek pH’ında çözünen emülsiyonlar, süspansiyonlar ya da kaplamalar gibi ilaç katkı kompleksleri geliştirilmiş bulunuyor. Ancak, protein ve peptit ilaçlar gibi büyük moleküllü yapıların ağız yoluyla salımı henüz çözülememiş bir problemdir. Bu tür ilaçlar genelde enjeksiyon şeklinde kullanılırlar. Ağızdan kullanımın daha cazip ve uygun bir yol olacağının bilinmesine karşın çeşitli güçlükler söz konusudur. En önemli sorun, proteinlerin midedeki gastrik enzimler ve incebağırsaktaki pankreatik enzimler tarafından sindirilmesidir. Uygun çözümse, ilaçların mide ve incebağırsaktaki sindirimini engelleyecek ve sindirim enzimlerinin çok az olduğu kalın bağırsakta (kolon) salımını sağlayacak taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesidir. Bu tür taşıyıcı sistemlerin yalnızca pH-duyarlı hidrojellerden hazırlanması yeterli değildir; çünkü ince ve kalın bağırsağın pH’ları yaklaşık aynı (ince bağırsak pH’ı=4.8-8.2, kalın bağırsak pH’ı=7-8). Önerilen yöntem, yalnızca kalın bağırsakta mevcut mikrobiyal enzimler yardımıyla parçalanarak ilacı salacak polimerik taşıyıcıların hazırlanmasıdır. Bu çözüm, yalnızca protein ve peptit ilaçlar için değil, ülseratif kolit gibi kalın bağırsak hastalıklarının tedavisinde kullanılan düşük molekül ağırlıklı ilaçların salımı için de yararlı ve “kolon-spesifik ilaç salımı” olarak adlandırılıyor. Başta dekstran olmak üzere çeşitli doğal polimerler ve bazı sentetik polimerlerle hazırlanan bu tür sistemlerin kullanılabilirliği halen araştırılıyor.

Ayrıca, etkin ilaç salımı için ilacın mide-bağırsak sisteminde kalış süresini uzatmak üzere bağırsak mukozasına yapışmasını sağlayacak “yapıştırıcı polimerlerin” kullanıldığı sistemler de geliştirilmektedir.

Akciğerlere salım: Astım gibi solunumla ilgili hastalıkların tedavisinde akciğere yerel salım gerçekleştirilmektedir. Akciğerlerin alveol içeren kısmı, geniş yüzey alanı, ince doku tabakası ve sınırlı miktarda proteolitik (protein parçalayıcı) enzim içermesi gibi avantajları nedeniyle ilaç salımı için son derece uygun bir bölgedir. Günümüzde kullanılan akciğer salım sistemlerinin çoğu ilacı sıvı formda salar ve çevresel açıdan tehlikeli kloroflorokarbon (CFC) taşıyıcılarla birlikte kullanılır. Ayrıca, tekrarlanabilir şekilde ve etkili salım sağlayamazlar. Genelde ilacın % 10’undan azı akciğere ulaşır ve ilaçların birkaç saatte bir alınması gereklidir. Bu problemleri çözmeye yönelik olarak geliştirilen yeni ilaç salım sistemleri CFC taşıyıcılar içermez ve önceden programlanmış nefes alma hız ve hacim değerine uygun olarak sıvı ilaç formulasyonlarını çok küçük deliklerden (2.5 mikron çapında) kontrollu biçimde salarlar.

Diğer yollardan salım: Gebelikten korunma için vajinal yolla ilaç salan sistemler geliştirilmiştir. Genelde bu sistemler altı ay kullanılır ve bir haftalık dönemlerle çıkartılır. Son yıllarda vajinaya dolaysız olarak antikor salan polimerik salım cihazları tasarlanmıştır ve bu cihazlar hamileliğin yanısıra, cinsel yolla iletilen hastalıklara karşı da koruma sağlamış bulunmaktadır.

Göz de sürekli salım için uygun bir bölgedir. Bunun bir örneği, glokom tedavisi için 1 hafta süreyle yavaş bir şekilde pilocarpine adlı ilacı salan etilenvinil asetat kopolimerinden oluşan Ocusert® isimli kontrollu salım cihazıdır.

Burun, büyük moleküllerin salımı için önemlidir. Biyoadeziv kitosan mikroküreler kullanılarak çeşitli ilaçların burunda kalış süreleri uzatılmıştır. Buna ilk olarak pozitif yüklü kitosan, burun epitel hücreleri ile etkileşip burun mukozasındaki sıkı bağları geçici bir süre için zayıflatarak ilaç geçirgenliğini arttırmış bulunuyor. Bu yaklaşım insülin salımı için klinik deneme sürecindedir.

Beyine ilaç salımı, sıkı bağlantılarla biraraya gelen endotel hücrelerin oluşturduğu “kan beyin bariyeri” nedeni ile oldukça zordur. Bu bariyeri geçebilen birkaç peptit ve besin dışında yalnızca düşük molekül ağırlıklı, yağda çözünebilen ilaçların salımı gerçekleşebilir.

KONTROLLU İLAÇ SALIM TEKNOLOJİSİNİN GELECEĞİ

İlaç salımı disiplinlerarası bir alandır. Malzeme bilimcileri, mühendisler, biyologlar ve eczacılar konuyla ilgili kavramları geliştirip, bunları klimik uygulamaya dönüştürmektedirler. Önümüzdeki 10 ila 20 yıl içerisinde bu makale kapsamında tartışılan yeni ilaç sistemlerinin klimik olarak uygulanması konusuna hız verilecektir.

İmmünoloji ve insan genomuyla ilgili ilerlemeler, belirli bölgelere ilaç salımını gerçekleştirebilecek hedefleme moleküllerinin türlerini aydınlatacaktır. Bileşim kimyasındaki ilerlemeler yeni biyomateryallerin geliştirilmesinde kullanılacaktır. Mikroelektronik ve nanoteknolojideki ilerlemeler, kan dolaşımına karışıp kimyasal ve fiziksel işlevleri gerçekleştirecek çok küçük robotların yapılmasını sağlayacaktır. Bağırsak, akciğer ve deri gibi vücudun farklı girişlerinden iletim mekanizmalarının anlaşılması, yeni ilaç salım stratejilerinin geliştirilmesine olanak tanıyacaktır.

Kaynak

Bilim ve Teknik Dergisi, Haziran 2001

Şemaların tasarımı ve makalenin Türkçe dilbilgisi kurallarına uygun yeniden yazımı ile ek bazı yorumlar Ali Eskici tarafından yapılmıştır.