Kan kaynaklı non A non B hepatitlerinin çoğunluğunu oluşturan Virus (HCV) infeksiyonu, gelişmiş ülkelerde kronik hepatitin de en yaygın nedenlerinden birisidir. prensipleri dışında, HCV’ na karşı immünizasyon ve koruyucu tedavi henüz mümkün olmadığından, hastalığın komplikasyonları nedeniyle infekte bireylerin takip ve tedavisi büyük önem arzetmektedir.

Hepatit infeksiyonu çoğunlukla karşımıza kronik formunda ortaya çıkar. Akut dönemde hastalığın tanımlanması oldukça güçtür. En önemli nedeni olguların çoğunun anikterik ve subklinik seyretmesidir. Kronik vakaların % 80-95’inde gelişir. İnfeksiyon alındıktan sonra, değişen uzunlukda latent bir dönem girer. Yaklaşık 5 ila 30 yıllık peryodda; başlangıçtaki normal karaciğer histolojisi; hafif sonra orta ve son olarak öncesi ciddi kronik hepatite değişim gösterir (1,2) .

Vakaların küçük bir kısmında ise, hastalıktaki ilerlemeye ilaveten, hepatosellüler karsinoma gelişir. HCV infeksiyonu gelişmiş kronik infekte bireylerde spontan klirensin olup olmadığı olarak bilinmemektedir. Spontan klirens gelişiyorsa da bu oran, % 5’den daha düşüktür. HCV infeksiyona bağlı kronik hepatit (orta-ciddi veya kronik aktif hepatit) ve siroz gelişimi için sırasıyla ortalama 20 ve 30 yıllık bir peryot gereklidir. Bu patolojilerin gelişimi geniş bir standart deviasyon gösterir ki bu durum, 5 ila 10 yıldan 40 ila 50 yıllık peryotlara kadar değişim gösterir. İnfeksiyonun seyrini hızlandırıcı faktörler ise olarak anlaşılamamıştır.

İnfeksiyonun seyrini hızlandırdığı düşünülen olası faktörler;

1. Daha geniş virus inokülümü; (kan transfüzyonuna karşılık IV- ilaç kullanımı),

2. İnfeksiyonla eş zamanlı alkol alışkanlığı,

3. Artmış hepatik konsantrasyonları,

4. Artmış seviyeleri ve

  1. 5. Daha virulan HCV genotipiyle olan infeksiyon (tip 1b, en virulan suşdur).
  2. 6. Viral infeksiyon sırasında endojen ve ekzojen nedenli immün süpresyonla birliktelik gösteren klinik durumlar, diğer muhtemel nedenleri oluşturur (3) .

Kronik hepatitin semptom ve bulguları, hemen anlaşılabilir gibi görünse de sıklıkla göz ardı edilir. HCV’ye bağlı kronik hepatitin spesifik anormal rutin laboratuvar bulgusu; 200 U/L nin altındaki serum ALT seviyesidir ve zamanla dalgalanmalar gösterir (Şekil-1). Bu dalgalanmalar KHC’nin parmak izi gibidir. ALT’deki en düşük değer anormal (A) veya normal limit (B) arasında olabilir. ALT piki, normal dağılımın içinde de yer alabilir (C).

A serum ALT seviyeleri B C

normal ALT üst değeri

aylar aylar aylar

Karaciğer histolojisi ile serum ALT seviyeleri arasındaki ilişki minimal derecededir. Böylece; ALT seviyeleri panel A’daki gibi olan bireylerde hafiften orta dereceli KAH’e (Kronik Aktif Hepatit ) kadar değişen hepatit tablosu veya siroz görülür. Aynı olay panel B içinde geçerlidir. Rahatsız eden bir gerçek ise, vakalarının % 10’ununda enzim paterninin C panelindeki gibi olup, siroz gelişmiş olmasıdır. Bunun anlamı, bütün kronik C-hepatitli hastalarda, karaciğer iğne biyopsisinin serum ALT seviyelerine bakılmaksızın hastalığın evresini belirlemek için yapılması gerektiğidir (4).

Tablo 1:Kronik Hepatit C İçin Knodell Skorlama Sistemi

Portal inflamasyon 0—-10

Lobuler inflamasyon 0—-4

Piecemeal nekroz 0—-4

Fibrozis 0—-4

Maksimum total 22

Tablo 2:İki olgunun sunumu: A Hastası B Hastası

İnflamatuar Portal inflamasyon 4 2

skor Lobuler inflamasyon 2 1

Piecemeal nekroz 2 1

Fibrozis 0 4

Evrelerin Toplamı 8 8

Hastalığı evrelemek için birkaç metod vardır. En yaygın olanı Knodell ve arkadaşları tarafından geliştirilmiş olan metoddur (Tablo -1). İki farklı hastanın karaciğer biyopsisinin knodell sınıflamasına göre skorları tablo-2’de verilmiştir. Her iki hastada da knodell skor toplamı 8’dir. A.hastasının ; fibrozis skoru (0) ve yoğun inflamatuar cevap içeren (total skoru 4+2+2=8) orta dereceli kronik aktif hepatiti mevcuttur. Buna karşılık B. hastasının sirozu (fibrozis skoru-4) ve orta dereceli ılımlı bir inflamatuar cevabı (total skoru 2+1+1+4=8) mevcuttur. Herhangi bir tedavi ile B hastasından beklenebilecek en iyi cevap; knodell skorunda inflamatuar skorun baskılanması ile 4’e varan düşme olacaktır. Buna karşılık A hastasında potansiyel bir tedavi ile inflamatuar skoru virüsün teorik olarak sıfırlanması ile çözülecektir. Böylece tedavi öncesi aynı knodell skoru gösteren farklı iki hastanın tedaviye cevabı da farklı olacaktır (5).

Tedavi, serum ALT seviyeleri yüksek, anti-HCV pozitif, viremili (HCV-RNA pozitif) ve karaciğer biyopsisinde kronik hepatit bulguları bulunan olgulara önerilir. Tedavinin etkinliği, serum ALT düzeyleri ve HCV-RNA ile takip edilir. Eğer üç aydan sonra serum ALT düzeyleri normale dönmemişse veya iki aylık tedavi sonunda HCV-RNA hala ölçülebilir düzeyde ise genellikle uzun dönemde hastaların tedaviye cevap vermeyecekleri düşünülmektedir(4).

KHC’li Hastaların Tedavisinde Bugün Gelinen Nokta:

KHC’li hastalar için daha yararlı olduğu kanıtlanmış tedavi şekli; alfa- İnterferon (a-IFN) ve Ribavirin’in kombine kullanımıdır. HCV keşfedilmeden çok önceleri de kronik nonA nonB hepatitlerinin tedavisinde a-IFN’un faydalı olduğu bilinmekteydi. Çok merkezli kontrollü çalışmalarda, haftada 3 kez, 3 MU/gün IFN 6 ay süre ile uygulanması ( standart tedavi rejimi) ile tedavi sonunda vakaların % 40-50’sinde serum ALT düzeylerinde normalizasyon sağlandığı gösterilmiştir. Ancak uzun dönem takiplerin çoğunda relaps gelişmiştir. Bu çalışmalarda vakalar orta-ciddi (knodell skoru:4-14) olan kronik aktif hepatit (KAH) olgularıdır. Hafif KAH (knodel skoru 1-4) önceleri kronik persistan hepatit olarak adlandırdığımız olgularda ise IFN’un etkinliği ile ilgili daha az veriye sahibiz. Bu grupta hastalık süresinin kısa ve histolojik bulguların daha hafif olması gibi iyi prognostik kriterleri taşımaları nedeniyle Serum ALT düzeylerinde tedavi sonrası % 60 ve üzerinde düzelme görülmesi beklenen bir sonuçdur. Böylece tek başına standart IFN tedavisi ile alınacak cevap oranı % 5-15 arasında değişmektedir. Sirotiklerde ise IFN tedavisine alınan sonuç, herhangi bir histolojiye sahip vakalarda alınan cevabın ancak yarısı kadardır. IFN hem antiviral hem de immun modulatör etkiye sahiptir. Bu iki mekanizmadan hangisinin hangisinin daha baskın olduğu ise tartışmalıdır (5).

Alfa-IFN tedavisi sırasında görülen yan etkiler şunlardır:

-Sistemik etkiler (ateş, halsizlik, baş ağrısı, myalji, artralji, kilo kaybı, bulantı-kusma, diare, saç dökülmesi ve hipersensitivite reaksiyonları)

-Nörolojik etkiler (konsantrasyon güçlüğü, motivasyon kaybı, uykusuzluk, deliryum, koma, EEG değişiklikleri, tinnutus, işitmede azalma, retinal hemoraji, vs)

-Psikolojik etkiler ( ankisiyete, depresyon, sosyal çekingenlik, libido kaybı, paronoid ve suisidal atak, vs)

-Hematolojik etkiler (hematokrit, lökosit ve trombositte azalma)

-Immunolojik etkiler (bakteriyel infeksiyonlara artmış duyarlılık, özellikle, bronşit, sinüzit, fronkül, üriner infeksiyonlar)

-Otoimmün etkiler (otoantikor ve interferon antikorlarının gelişimine bağlı klinik durumlar)

-Nadiren pnömonitis, proteinüri, interstisyeel nefrit, kardiyak aritmi, konjestif kalp yetmezliği ve karaciğer hastalığının akut alevlenmesi (4).

Sık görülmeyen özel bir durum da tedaviye bağlı hepatitin kötüleşmesidir. Muhtemel nedeni karaciğerdeki otoimmün yaralanmanın indüklenmesidir. Bu durumda tedavi derhal kesilmelidir (6).

Ribavirin, hem RNA hem DNA virüslarına (flavi virüslerini de içeren) karşı aktivite gösteren geniş spektrumlu bir nükleozid (guanozin) analoğudur. Kronik hepatit C’li hastalarda tek başına verildiğinde , serum ALT konsantrasyonlarında azalmaya neden olurken, HCV-RNA ve histoloji üzerine etki etmemektedir. Ribavirin , RNA polimeraza bağlı viral m-RNA’nın yapısını ve inosin monofosfat dehidrogenazı inhibe eder. Ayrıca lenfositler üzerine etkiyerek, immun modulatör etki de gösterir. Ribavirin (1000-1200mg/gün) tedavisi sırasında gelişebilecek yan etkilerden en önemlisi geri dönüşümlü hemolitik anemidir. Yine öksürük, kaşıntı, raş ve uykusuzluk da görülebilir. Bu yan etkilerin ortaya çıkış sıklığı, Ribavirin’in tek başına kullanımı ile IFN ‘la beraber kullanımı arasında fark göstermemektedir.

IFN ile birlikte Ribavirin’in kombine kullanımıyla ilgili başlatılan pilot çalışmalarda, yüz güldürücü sonuçlar alınması üzerine 1996’da daha geniş serili multi sentrik kontrollü çalışmalar başlatılmıştır. Bu çalışmaların uzun dönem takipleri ile elde edilen sonuçları şimdilerde açıklanmaya başlandı. Geniş serili bu iki çalışmanın sonuçları tablo 3 ve 4’de gösterilmiştir.

Tablo 3: KHC’li Hastalarda Farklı Tedavi Rejimleri ve Tedavi Cevapları

Tedavi protokolü Tedavi kesiminden 6 ay sonra HCV-RNA’nın kaybolması Histolojik düzelme
Ribavirin+IFN: 24hf 228/70 (% 31) % 57
Ribavirin+IFN. 48hf 228/87 (% 38) % 61
Standart IFN tedavisi:24hf 231/13 (% 6) % 44
Standart IFN tedavisi:48hf 225/29 (% 13) % 41

(p<0.001)

Birinci çalışma, 44 merkezli 912 KHC’li hastayı kapsamaktadır. Hastalar dört gruba ayrılmış; birinci gruba (n:228) Ribavirin (100-1200mg) + IFN (haftada 3 kez, 3 milyon Ünite/gün) 6ay, ikinci gruba (n:228) aynı kombine tedavi 12 ay, 3.gruba (n:231) sadece IFN ile 6 ay, 4. Gruba (n:225) yine yalnız IFN tedavisi 12 ay verilmiş, tedavi bitiminden 6 ay sonra virolojik cevap, sırası ile % 31, % 38, % 6 ve % 13 olarak elde edilmiştir. Histolojik düzelme ise sırasıyla: % 57, % 61, % 44 ve % 41 olarak bulunmuştur (tablo-3) (7).

 

 

 

 

 

Tablo 4: İnterferon Tedavisine Cevap Vermyen KHC’li Hastalarda Farklı Tedavi Rejimleri ve Tedaviye Cevapları

Tedavi protokolleri Tedavi bitimindeHCV RNA’nın kaybolması Tedavi kesiminden 6 ay sonra HCV-RNA’ nın kaybolması Histolojik iyileşme ve inflamasyon skorunda gerileme
IFN+Ribavirin(1000-1200mg/gün) 6 ay 173/141 (% 82) 141/84 (% 49) 139/87 (% 63)

2.6 gerileme

Standart IFN ted. 6ay 172/80 (% 47) 80/8 (% 5) 138/57 (% 41)

0.7 gerileme

p<0.001 p<0.001

İkinci çalışma daha önce bir veya iki kez IFN tedavisi almış ancak relaps gelişmiş olan 345 KHC’li hastadan oluşmaktadır. Hastalar iki gruba ayrılmış; birinci gruba standart a-IFN (haftada 3 kez, 3milyon Ü/gün) + Ribavirin (1000-1200mg) , ikinci gruba sadece standart a-IFN tedavisi verilmiş, tedavi bitiminde sonra viral klirens sırası ile % 82 ve % 47 olarak bulunmuştur. Tedavi kesiminden 6 ay sonra ise yine sırası ile % 49 ve % 5 olarak tesbit edilmiştir. Histolojik iyileşme ise birinci grupta % 63, ikinci grupta % 41 olarak bulunmuştur (tablo-4) (8).

Her iki çalışmada da serum HCV-RNA seviyeleri baz alındığında 2×106 genom/ml’nin altında viral yüke sahip olanlarda tedaviye cevap verme oranları, bu değerden daha yüksek olanlara göre daha iyi olarak bulunmuştur. Yine viral genotip-1’e sahip hastalarda kombine tedavi ile daha iyi cevap alınmıştır. Tedavi sırasında gelişen komplikasyonlar karşılaştırıldığında, kombine tedavi alanlarda anemi gelişimi diğer gruba göre daha sık gözlenmiş; ancak Ribavirin dozunun ayarlanması ile tedavi kesimine gerek kalmamıştır. IFN monoterapisinde viral klirens 4-12. haftaya, kombine tedavi alanlarda ise 12-24. haftaya kadar sürdüğü görülmüş. Niçin kombine tedavi, monoterapiden daha etkin? Mekanizması nedir? Maalesef tam olarak bilinmemektedir. Ribavirin’in hem antiviral, hemde immun modulatör etkisinin yanı sıra, IFN’un etkisini artırarak, HCV’ye immun cevabın artmasını sağlaması bunun nedeni olabilir. Sonuç olarak tek başına a-IFN’un bir yıl süre ile standart dozda uygulanmasında alınan en iyi cevap yaklaşık % 10-15 arasındadır. Kombine tedavide alınan sonuçların, bu değerlerin iki katından daha fazla olması ve histolojik iyileşmenin de buna paralellik göstermesi nedeniyle, a-IFN +Ribavirin tedavisinin, KHC’li hastalarda, tek başına IFN kullanımına göre daha üstün olduğu görülmüştür (7,8).

Tedaviye cevabı etkileyen iyi prognoz kriterleri:

-<45 yaşın altındaki hastalar,

-Cinsiyet: kadın,

-5yıldan daha az süreli hastalık süresi,

-Sirozun olmayışı veya minimal histolojik fibrozis,

-Tedavi öncesi düşük demir konsantrasyonu,

-HCV genotip 2 veya 3 ile infeksiyon ( genotip 1’e göre)

-HCV’nin genetik değişiminin düşük seviyede olması

-HCV’nin serumdaki viral yükünün düşük olması (<100000genom/ml) (7).

Bu faktörler arasında en etkili olanı, serum HCV-RNA seviyesi ve viral genotipdir. Yaş, hastalık süresi ve siroz varlığından bağımsız olarak tedavi öncesi HCV-RNA seviyeleri yüksek (>2milyonU/ml’den büyük) olanlarda cevap oranları düşüktür. Genotip-1’li hastalarda (1a ABD’de, 1b Japonyada izole edilmiştir) cevap oranı %10’dan daha düşükken, genotip 2 ve 3’de bu oran %40’dan fazladır. ABD’de hastaların %70-80’i 1a veya 1b’dir. Ülkemizde ise vakaların ortalama %83’ü genotip1b (% 68-98), diğerleri sıklık sırasına göre 1a, 2a, 3a ve 4’dür (7,8,9).

Hepatit C’de, IFN tedavisinin sonuçlarının değerlendirilmesinde viral klirensin hangi doku ve sıvılarda bakılması gerektiği konusu tartışmalıdır. Bir çok araştırmacı plazmada kaybolmasına rağmen , periferik mononükleer hücreler ve karaciğer dokusunda virusu tesbit edebilmişlerdir. Bu da plazmanın virusdan ilk temizlenen doku havuzlarından biri olduğunu gösterir. Hangi doku havuzlarının virusdan en son temizlendiği bilinmemektedir. Potansiyel dokular karaciğer, kemik iliği, pankreas ve böbreklerdir. Bunlardan karaciğer dokusu kalıcı virolojik klirens için en çok görüş birliği sağlanan organdır. HCV-RNA’nın, RT-PCR ile karaciğer dokusunda gösterilmesi viral klirens için en iyi son noktadır. HCV’ye bağlı kronik hastalığın tedavisinde IFN cevabının değerlendirilmesinde, bir çok araştırmacı karaciğer histopatolojisini primerden ziyade sekonder son nokta olarak kabul etmektedir; primer son noktayı plazmadaki klirens olarak görmektedir (5).

Yardımcı Tedavi Yaklaşımları:

Kronik hepatit-C tedavisinde çok çeşitli ilaçlar IFN’la birlikte kullanılmıştır. Bunlardan, urosedeoxycholic asit yaygın şekilde kullanılanıdır. Hücre stabilize edici ve kolerektik aktivitesi vardır. Bu durum IFN’la birlikte kullanıldığında serum ALT seviyelerinde belirgin azalmaya neden olduğu bilinmektedir. Aynı zamanda safra hücreleri ve hepatositlerin üzerindeki yüzey HLA moleküllerini çözünür hale getirerek, virusla infekte hücrelerin immün kaynaklı eliminasyonu için potansiyel hedef oluşturmasında katkıda bulunurlar. Bu son aktivite, serum ALT seviyelerindeki azalmadan sorumlu mekanizma olabilir. Fakat aynı zamanda bireyde viral yükün artması ile de sonuçlanabilir. Çok yaygın olarak kulanılmasına rağmen çok az sayıdaki verilerde bu noktaya değinilmiştir (10).

IFN tedavisiyle birlikte NSAID’ın (Nonsteroid anti-inflamatuar drug) kullanımı; NSAID’ların immün cevaptaki daul regulasyonu esasına dayanır. NSAID’ın kullanımı, karaciğerden PGE1 üretimini ve sekresyonunu bloke eder. Böylece endojen immün supresyonun seviyesi azalır ve intrahepatik immün supresyon ve immün stimulatör dengenin bozulmasıyla virusun immün klerensi indirekt olarak artar. NSAID’ların PGE1 sentezini bloke edici etkisinin açık olmasına rağmen, gerçekte kronik hepatit C’de IFN’la birlikte NSAID kullanıldığında, NSAID’ın esas etkisinin bu olup olmadığı konusu açık değildir. NSAID’lar KHC tedavisinde kullanıldığında, yetersiz kalmaktadır (11).

Asetil sistein, s-adenozilmethionin ve vitamin E’nin kronik hepatit C’nin tedavisinde kullanımı; kronik hepatit C’de artmış hücre içi lipo-peroxidasyon ve azalmış hepatik glutatyon seviyelerinin bulunması esasına dayanmaktadır. Sonuç olarak, serbest radikallerin indüklediği hücre hasarını azaltmada bu ajanlardan yararlanılabilineceği düşünülmüştür. Bu ajanların KHC’de tek başına kullanımları ile serum ALT seviyeleri ve karaciğer hücre yaralanmasında belirgin azalma olmuş, fakat viral yük üzerine hiç etkileri görülmemiştir (12).

İnsanlarda HCV infeksiyonunun klinik seyri ve doğal yapısı, konakcıdaki artmış hepatik demir tarafından negatif olarak etkilenir. Çünkü demir potent bir pro-oksidandır ve HCV’nin hepatositlerdeki oksidatif stresini artırır, buna bağlı olarak hepatik hasarlanmada artış gözlenir. Bu görüşü en iyi flebotomi tedavisinden sonra serum transaminazlarında iyileşmenin olması desteklemektedir. HCV’nin a-IFN tedavisine cevapsızlığı üzerine, artmış hepatik seviyelerinin etkisi olduğu gösterilmiştir. Ancak flebotomi veya desferroxamine tedavisi ile bu cevapsızlığın düzeltilebileceği halen açıklık kazanmamıştır. Tedavi sırasında serum ALT seviyelerinde iyileşme sağlanırken, viral yük üzerine etki görülmemiştir (13,14).

Amantadin ve kolşisin ile yapılan çalışmalar henüz yeni olup, başlangıç aşamasında alınan sonuçlar tatmin edici değildir.

Granülasit makrofaj kolonize uyarıcı faktörün (GM-CSF), HCV infeksiyonunda IFN tedavisi ile kombine kullanımında bazı kriterler göz önüne alınmıştır. Bunlar; 1) GM-CSF invitro antiviral etkiye sahip olduğu gösterilmiştir . 2) GM-CSF orta dereceli olarak lökosit sayısını artırır, daha yüksek dozlarda IFN uygulamasını izin verir. 3) GM-CSF; natural killer hücrelerinin aktivasyonu ve sayılarını artırarak viral klirensi sağlayabilir. Ancak GM-CSF’in IFN’la kombine kullanıldığında serum ALT seviyelerinin normale dönmesi ve viral klirensde, IFN’nin tek başına kullanımına göre daha iyi sonuçları olduğu vurgulansa da, bu çalışmaların sonuçları güvenilir görünmemektedir (15,16).

Yeni Antivirallerin Gelişimi:

HIV infeksiyonu tedavisinde spesifik anti-proteaz geliştirilmiş ve oldukça kullanışlı olduğu görülmüştür. HCV propolipeptid hidrolizi için spesifik proteaz, son zamanlarda identifiye edilmiştir. Antiproteaz; HCV için spesifik proteaz ile etkileşerek onun etkisini bloke ettiği veya katobolizmasını artırabileceği aktif şekilde araştırılmaktadır.

ÖZEL KLİNİK FORM GÖSTEREN HCV(+) HASTALARIN TEDAVİLERİ:

Akut Hepatit C’li Hastalarda IFN Tedavisi:

Bu hastalarda, kronik infeksiyon gelişme riskini azaltmak için a-IFN uygulanmaktadır. Küçük kontrollü çalışmalarda haftada 3 kez 3milyon Ünite/gün dozunda a-IFN, 3-6 aylık peryotlarla kullanıldığında tedavi sonunda kronik infeksiyon gelişme riski (% 36-61), verilmeyenlere göre (% 80-100) azaldığı görülmüştür. Tedaviye başlamadan önce HCV-RNA’nın serumda gösterilmesi gerekir (17).

KHC’li Çocukların Tedavisi:

Çocuklarda çoğunlukla HCV’ye bağlı persistan karaciğer hasarı gözlenir. Ciddi hepatit ve siroz gelişimi ise nadirdir. Bunun olası nedenleri, artan yaşa bağlı karaciğer hasarının gelişmesi ile bu patolojilerin yetişkin döneme taşınması veya çocuklarda infeksiyona olan konakcı cevabın immaturasyonu ilişkili olabilir. Viral replikasyonun spontan terminasyonu çok nadir bir durum olduğundan, bu çocukları tedavi ederek virusu elimine etmek, siroza ve hepatosellüler Ca’ya ilerleyişi önlemek gereklidir. Çocuklarda IFN tedavisinin etkinliği ve güvenilirliğiyle ilişkili çok az sayıda literatür mevcuttur(18).

Iorio ve arkadaşları; 11 KHC’li çocukları lenfoblastoid IFN-a ile 3MU/m2 , 12ay süre ile tedavi etmişlerdir. 30 aylık peryodu aşkın sürede % 45’inde belirgin ALT ve HCV-RNA cevabı gözlemlemişlerdir. Ruiz-Moreno ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise; 11 KHC’li çocuğa erişkin dozda standart tedavi uygulamışlar, tedavi kesiminden sonra 24 aylık bir takip sırasında % 50’sinde relaps görülmüştür. Fujisava ve ark. 18 KHC’li çocuğa 5 MU/m2, 12 ay, haftada 3 gün vermişler, tedavi kesiminden 6 ay sonra %56’sında s-ALT cevabı almışlardır. Bartolotti ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada ise ; 14 KHC’li çocuğa 5 MU/m2 bir yıl süre ile vermişler; tedavi kesiminden sonra 24 ay süre ile % 43 hastada ALT ve HCV-RNA cevabı almışlar; bir hastada anti-LKM1, antikorları gelişmiştir (19,20,21,22).

Bu çalışmaların tümünde IFN iyi tolere edilmiş olup, IFN’a ait yan etkilerin ortaya çıkış sıklığı erişkinlerdekinden farklı bulunmamıştır. Tedaviye cevap ise, çocuk yaş grubunda daha iyi olduğu görülmüştür. Çocuklarda Ribavirin + IFN ‘un kombine kullanımı ile ilgili yayınlanmış bir çalışma ise henüz yoktur.

Yaşlı KHC’li Hastaların Tedavisi:

Yaşlılara IFN verilmesi konusunda genellikle doktorlar gönülsüz kalmışlardır. Nedenlerinden birisi, tedaviyi tolere edemeyecekleri konusundaki korku, ikincisi yaşlılarda daha çok ilerlemiş patolojiye rastlanması ve bundan dolayı genç hastalara göre tedavi cevabının daha düşük olacağıdır. Üçüncüsü ise yüksek viral yükün ve hastalık süresinin uzun olması nedeniyle tedaviye olan cevabın daha düşük olmasıdır. Yaşa bağlı olarak bu hastalarda immunite bozulmuş ve endojen IFN üretimi de azalmıştır. Şimdiye kadar yaşlılarda IFN kullanımıyla ilgili üç çalışma rapor edilmiştir. 65 yaş üzerinde yapılan bu üç çalışmadan birincisinde; 5 MU a-IFN haftada 3 kez 6 ay süre ile verilmiş, diğer ikisinde ise standart tedavi rejimi uygulanmıştır. Serum ALT düzeyleri tedavi kriteri olarak kullanılmıştır. Yaşlı grupta sırasıyla % 68, % 72 ve % 60, genç grupta ise % 72, % 76, ve % 52 oranlarında cevap alınmıştır. İki çalışmada tedavi tamamlandıktan sonraki bir yıllık peryot içerisinde her iki grup arasında tedaviye cevap farkı görülmemiştir. Horiiki’nin raporunda yaşlı hastaların % 26’sında, genç hastaların ise % 33’ünde tam cevap alınmıştır. Bresci’nin çalışmasında, 6 ay sonrasındaki takip hakkında raporları eksik. Fakat her üç çalışmada da IFN’a cevap oranları; yaşlılarla gençler arasında belirgin farklılık göstermemiş, tedaviyi tolore etmeleri de benzer bulunmuştur (23).

Sonuç olarak yaşlılarda IFN kullanımı, gençlerdeki kullanımı kadar etkili ve iyi tolere edilmiştir. Fakat tedavi kesiminde sonraki uzun dönem cevap oranlarının değerlendirilmesi ve tedavinin getireceği faydaları, relaps oranlarını açıkca ortaya koyacak daha fazla çalışmalara ihtiyaç vardır.

Nomal Serum ALT seviyeli KHC’li Hastaların Tedavisi:

KHC’de serum ALT seviyelerindeki dalgalanmalar, 3 stabil form gösterir (Şekil-1). İlk iki paternde KHC’nin tanısını koymak mümkündür. Üçüncü paternde ise kişi bir risk faktörü bildirmedikçe tanı koymak güçtür. Kan donörlerinde yapılan geniş bir sağlık taramasında HCV infeksiyonuna sahip olanların % 10’unda normal serum ALT seviyeleri saptanmış, daha kötüsü bu % 10 vakanın bazıları histolojik olarak siroza sahip olup, normal veya normale yakın ALT seviyeleri göstermiştir. Bu % 10’luk grubun bazılarında ise, hafifden orta dereceye kadar değişen kronik aktif hepatit olduğu gösterilmiştir. Normal serum ALT seviyesi gösteren HCV’li hastalar ile anormal serum ALT seviyesi gösteren HCV’li hastalarda karşılaştırmalı olarak yapılan çalışmaların sonucunda:

– HCV-RNA düzeyi ile karaciğer histolojileri paralelizm gösterdiği,

-Serum ALT seviyeleri ile hastalığın histolojik şiddeti arasında ilişki bulunamamıştır.

-Normal serum ALT seviyesi bulunanlarda, yüksek serum ALT seviyeleri bulunan gruba göre; yaş, viral genotip ve viral yük ile karaciğer histopatolojileri arasında fark görülmemiştir.

Yapılan pilot çalışmalarda ise, normal serum ALT seviyeleri bulunan bu hastaların neredeyse hiç birinde uzun dönem tedaviye cevap alınamamış ve bazılarında ise serum ALT seviyeleri artmıştır. Bu nedenle normal ALT seviyeli KHC’li hastalarda tedavi endike değildir diyenler çoğunluktadır (24).

Nöropsikiyatrik Bozukluğu bulunan HCV’li Hastaların Tedavisi:

IFN tedavisinin bir yan etkisi olarak psikiyatrik semptomlar ortaya çıkabilir. Aynı şekilde psikotropik ajanların kullanımları sırasında da benzer yakınmalara neden olan ilaç yan etkileri ortaya çıkar. Bu nedenle bu iki tedavinin bir arada kullanımıyla bu tür şikayetlerin artacağı düşünülebilir. Bugüne kadar bu hasta grubunda yapılmış, yalnızca bir çalışma rapor edilmiş, bu çalışmada 31 nöropsikiatrik hastalığı bulunan KHC’li hasta IFN ile tedavi edilmiştir. Yirmidokuz hasta bu tedaviyi tamamlamış, iki hastadan birisi 2, diğeri 3. ayda mani nöbetlerinin kötüleşmesi üzerine tedavisi kesilmek zorunda kalınmıştır. Tedavi bitiminde 22 hastada (% 71) serum ALT düzeyleri normale dönmüş, 15 (% 48) hastada ise HCV-RNA klirensi sağlanmıştır. Tüm hastalarda iştahsızlık, miyalji ve başağrısı en sık görülen yan etki olarak görülmüştür. Uu tür hastalara klinikler arası kurulabilecek iyi bir ekip çalışması ile IFN tedavisinin verilebileceği belirtilmektedir (25).

Alkolik Karaciğer Hastalığı (AKH) Olan KHC’li Hastaların Tedavisi:

AKH ve KHC patolojilerinin bir arada görülme oranları oldukça sıktır. Böyle bir durumda her iki patoloji için hepatik morbidite ve mortalite artar. Alkol alışkanlığı olanlarda % 0-4.8’inde, alkolik steatoz ve steofibrozisli hastaların % 8-20’sinde, sirotik proçesli AKH’lı vakaların ise % 20-58’inde HCV(+) olarak bulunmuştur. Hepatosellüler karsinom+AKH’lı vakaların % 38-77’sinde HCV(+) olarak bulunmuştur. Japonya, Italya ve Fransa’dan yapılan çalışmalarda AKH + HCV(+)’liği bulunan hastalarda siroz ve hepatosellüler karsinom gelişme riski, yalnız HCV(+)’liği bulunanlara göre daha yüksek bulunmuştur. AKH’lı HCV(+) hastalarda IFN tedavisine cevap, nonalkolik HCV(+) hastalarla yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda düşük olarak bulunmuştur. Bunun nedenleri;

*Alkoliklerin tedaviye zor uyum göstermeleri,

*IFN ‘un yan etkilerinin ortaya çıkış değişkenliğinden çekinilmesi,

*Hepatik demir konsantrasyonunun alkolik hepatitde artmış olması ve bu durumun

IFN’a alıncak cevabı olumsuz etkilemesi, olası nedenleri olarak gösterilmektedir.

Alınan alkolün miktarına göre belirlenen hafif, orta ve ağır dereceli içicilerde viral HCV yükü arasında bir korelasyon görülmüştür. Alkol alımının kesilmesiyle HCV viral yükünde belirgin azalma görülmüş, IFN tedavisi öncesi de bu kesinti ne kadar uzun olursa tedaviye verilen cevap da o oranda artmıştır (26).

Sirotik KHC’li Hastalarda IFN Tedavisi:

Sirotik KHC’li hastalarda yapılan çalışmalarda, nonsirotiklere göre IFN tedavisine verdikleri cevap oldukca düşük olarak bulunmuştur. Üstelik bu grupta trombositopeni ve lökopeni gibi hematolojik yan etkilerin daha fazla ortaya çıktığı bildirilmiştir. Standart tedavi rejimi yerine, yüksek doz IFN (5-10MU) tedavisinin uygulanması ile cevap oranlarının bir miktar arttığı bildirilmiştir. Bu hastalarda IFN tedavisi ile hepatosellüler karsinom gelişim riskinin azaldığı, dekompanze döneme geçişi yavaşladığı ve eğer transplantasyona gidecekse transplant sonrası infeksiyon riskini belirgin düzeyde azaltarak transplantın kalıcılığını sağladığını vurgulayarak, tedaviyi öneren araştırmacıların sayısı son zamanlarda giderek artmaktadır (27).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

REFERANSLAR

  1. 1. Sharara AI, Hunt CM, Hamilton JD. Hepatitis C. Ann Intern Med. 1996:125;658-668
  2. 2. Tong MJ, El-Farra NS, Reikes AR, Co RL. Clinical outcomes after transfusion- associated hepatitis C. N Engl J Med. 1995:332;1463-1446
  3. 3. Di Bisceglie AM, Goodman ZD, Ishak KG, et al. Long-term clinical and histopathological follow-up of chronic post-transfusion hepatitis. Hepatology 1991:14;969-974
  4. 4. Hoofnagle JH, Di Bisceglie AM. The treatment of chronic viral hepatitis. N Engl J Med.1998:336;347-356
  5. 5. Van Thiel DH, Maria ND, Colantoni A, Idilman R.Current and future therapies for HCV infection: What should the end point for treatment be? Hepato-Gastroenterol.1998:45;308-320
  6. 6. Poynard T, Leroy V, Cohard M, et al. Meta-analysis of interferon randomized trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration. Hepatolgy 1996:24;778-789
  7. 7. The Hepatitis Interventional Therapy Group. Interferon alfa-2b alone or in combination with Ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C . N Engl J Med.1998:339;1485-1492
  8. 8. The International Interventional Therapy Group. Interferon alfa-2b alone or in combination with Ribavirin for the treatment of relapse of chronic hepatitis C. N Engl J Med.1998:339;1493-1499
  9. 9. Çakaloğlu Y. Hepatitis C virus infeksiyonu epidemiyolojisi. Viral Hepatit 1998:191-235

10. Takano S, Ito YT, Yokosuka O, Ohto M, Uchiumi K, Hirota K et al. A multicenter randomized controlled dose sutady of ursodeoxycholic acid for chronic hepatitis C. Hepatology 1994; 20:558-64

11. Adriano P, Cursaro C, Gramenzi A, Buzzi A, Semeraro R, Bernardi M et al. Pilot study of a-interferon and ketoprofen combined therapy in in non-responder patients with chronic hepatitis C: An interim report (abstract). Gastroenterol 1996; 12:2569-2573

12. De Maria N, Colantoni A, Fagiuoli S, Liu GJ, Rogers BK, Farinati F, Van Thiel DH, Floyd RA. Association between reactive oxygen species and disease activitiy in chronic hepatitis C. Free Radical Biology & Medicine 1996; 21:291-295

13. Van Thiel DH, Friedlander L, Fagiuoli S, Wright HI, Irish W, Gavaler JS. Response to interferon alpha therapy is influenced by the iron content of the liver. J Hepatol 1994; 20:410-5

14. Clemente MG, Congia M, Lai ME, Lilliu F, Lampis R, Frau F, Frau MR, Faa G, Diana G, Dessi C. Effect of iron overload on the response to recombinant interferon-alpha treatment in transfusion-dependent patients with thalassemia major and chronic hepatitis C. Pediatr 1994; 125:123-8

15. Wright HI, Gavaler JS, Baddour N, Van Thiel DH. Granlocyte colony stimulating factor (GCSF) combined with interferon for the treatment of liver allograft recipients with viral hepatitis. J Hepatol (letter) 1994; 21:915-16

16. Van Thiel DH, Faruki H, Friedlander L, Fagiuoli S, Caraceni P, Molloy PJ, Kania RJ, Wright HI. Combination treatment of advanced HCV associated liver disease with interferon and G-CSF. Hepato-Gastroenterol 1995; 42:907-12

17. Lampertico P, Rumi M, Romeo R, et al. A multicentre randomized controlled trial of recombinant interferon alfa-2b in patient with acute transfusion-associated hepatitis C. Hepatology. 1994:19;19-22

18. Al-Tawil Y, Nelson C. Interferon treatment of children with chronic hepatitis C. Hepato-Gastroenterol. 1998:45;345-348

19. Iorio R, Guida S, Porzio S. et al. Lymphoblastoid interferon alfa treatment in chronic hepatitis C. Arch Dis Child. 1993:74;152-156

20. Ruiz-Moreno M, Rua MJ, Castillo I. Et al. Treatment of children with chronic hepatitis C with recombinant ınterferon-alfa: a pilot study. Hepatology.1992:16;882-885

21. Bortolotti F, Giacchiono R, Vajro P. Et al. Recombinant interferon alfa therapy in children with chronic hepatitis C. Hepatology. 1995:22(6);1623-1627

22. Fujisawa T, Inui A, Ohkawa T. et al. Response to interferon therapy in children with chronic hepatitis C. J Pediatr. 1995:127;660-662

23. Eyigün CP, Van Thiel DH, Maria ND. Use of interferon for the treatment of chronic hepatitis C in the elderly. Hepato-Gastroenterol. 1998:45;325-327

24. Van Thiel DH, Colantoni A, Maria ND. Treatment of HCV positive individuals with normal serum ALT levels. Hepato-Gastroenterol.1998:45;321-324

25. Van Thiel DH, Friedlander L, Molloy PJ. et al. Interferon alfa can be used successfully in patient with hepatitis C positive chronic hepatitis who have a psychiatric illness. Eur J Gastro-Hepatol. 1995:7;165-168

26. Marsana L, Pena LR. The interaction of alcholic liver disease and hepatitis C. Hepato-Gastroenterol. 1998:45;331-339

27. Idilman R, Colantoni A, Maria ND. Van Thiel DH. Interferon treatment of HCV positive cirrhotic patients. Hepato-Gastroenterol. 1998:45;340-344.