hastalığı adlı spiroketin açtığı, kenelerle geçen, multisistemik tutulumları olan bir zoonozdur. Lyme hastalığı 1972-1977 yılları arasında ’de eyaleti Lyme kasabasında çocuklar arasında daha önce juvenil romatoid artrit (JRA) olarak düşünülen epidemi şeklinde gözlenmiş ve olgular Lyme artriti olarak adlandırılmıştır. Vakaların kırsal bölgelerde yoğunlaşması, hastalığın özelliği olarak E. migrans saptanması bir arthropod tarafından taşındığını göstermiştir. Daha sonra hastalığın multisistemik olduğu ve özellikle deri, santral sinir sistemi, kalp ve eklemleri etkilediği görülmüştür. E.migranslı hastalarda yapılan çalışmalarda bazı ixodes türü kenelerin hastalığın vektörleri oldukları saptanmıştır. Hastalık daha önceden Avrupada kısmen tanımlanmış ve erythema chronicum migrans, Bannwarth sendromu ve acrodermatitis chronica atrophicans gibi verilmiştir. 1982’de Burgdorfer ve I. dammini kenelerinde şimdi B.burgdorferi olarak isimlendirilmiş olan spiroketi izole etmişlerdir. Bölgesel varyasyonlar olmakla birlikte tüm dünyada hastalık kabaca birbirine benzer. Klinik olarak multisistemik tutulumu, evreler halinde görülmesi ve diğer hastalıkları taklit etmesi nedeni ile sifilize benzer. İnsidansının artması ve gittikçe yayılmasından dolayı Lyme hastalığı önemlidir. Tanımlanmasından sonra 20 yıl geçmesine rağmen Lyme hastalığının tanısında, tedavisinde kullanılacak ilaçlar ve tedavi süresi açısından cevaplanmamış sorular vardır.

B.burgdorferi, Spirochaetales takımı, Spirocethaetaceae familyasının Borrelia genusuna aittir. , hareketli, flagellalı, 0.2 um kalınlığında, 20- 30 um uzunluğundadır. Karanlık alan ve faz kontrast mikroskoplarla görülebilir. En içte protoplazmik silindir, bunu hücre membranı ve 7-11 arasında değişen flagellası, en dışta da plazmidlerce kodlanan dış memrandan ibarettir.

Borrelia türleri nazlı (12-24 saatte) üreyen ve mikroaerofilik ve Barbour-Stoenner-Kelly besiyerinde 33.C’de üretilebilen narin bir bakteridir. Birçok bakteri ile karşılaştırıldığında borrelia daha yavaş ürer. Kültürde genellikle 10-15 pasajdan sonra patojenitesini yitirir ve bu zamandan sonra artık enfeksiyöz değildir.

Borrelia burgdorferi çeşitli molekül ağırlıkları ile belirlenen membran lipoproteinlerine sahiptir. Bu proteinler, sirküler ekstrakromozomal ve lineer tipte plazmidlerce kodlanmaktadır. 4 değişik özgül dış yüzey lipoproteinleri (A, B, C, D, E, F), 41 kD flagellar antijen, 60, 66,ve 73 kD ısı şok proteinleri ve protoplazmik silindiri içermektedir. Endotoxine benzer özellikleri olan lipopolisakkarite benzer materyal mevcuttur.

Tüm B. Burgdorferi izolatlarında 4-9 arasında ekstrakromozomal plazmid DNA’ı vardır. Bunlar süperkoiled özelliği olan plazmidler ve diğer prokaryotik organizmalarda bulunmayan lineer plazmidleri içerirler.

3 genotipe sahiptir. Bunlar Bb. sensu stricto, B. garinii ve B.afzelii olarak adlandırılır. Bb sensu stricto Kuzey Amerika ve kısmen Avrupada , B. garinii ve B. afzelii Avrupa ve Asya’da görülür. Bu üç tip Bb sensu lato’yu oluştururlar. Lyme hastalığındaki belirtiler infeksiyona yol açan türlerle ilişkilidir. Avrupa ve ABD’deki Lyme hastalığı kliniğindeki farklar patojendeki farka ve infekte olan popülasyonun genetik özelliklerine bağlıdır. Bb sensu stricto sıklıkla artrit, B. garinii nöroborelyoz, B. afzelii artrit ve deri lezyonları ile karakterli gibi görünmektedir. Tanımlanan türlere uymayan izolatlar da görülmektedir. B. lonestari olarak isimlendirilen yeni bir tür Amblyomma americanum kenelerinde moleküler tekniklerle saptanmıştır. İnsanlarda bu atipik türler saptanmamıştır.

EPİDEMİYOLOJİ

Lyme Hastalığı, Kuzey Amerikada bildirilen vektörlere bağlı hastalıkların % 90’ını oluşturur. ABD’de 1982-1996 yılları arasında bildirilen vaka sayısı 32 kat artmıştır. ABD’de ilk vakalar 25 yıl önce Cape Cod ve Connecticutta bildirilmiştir. Kuzeydoğu ve batı ABD’de I.scapularis, batı ABD’de I. pacificus, Kanadanın bazı bölgelerinde I. scapularis bulunur. Avrupada da Lyme hastalığı bildirilmiştir. Özellikle Almanya, Avusturya, İsviçre, Fransa, İsveç ve Rusya da I.ricinus ve I. persulgatus vektör olarak bildirilmiştir. Japonya, Kore ve Çinde de görülür. Vektör olarak I. persulgatus bildirilmiştir. Avusturalyadaki vektör bilinmemektedir. Yurdumuzda yapılan çalışmalarda I. ricinus türü kenelerin varlığı gösterilmiştir. İspanya’da yapılan bir çalışmada %7 seropozitiflik saptanmış ve bunların muhtemelen %2’inde Lyme hastalığı mevcutmuş. İsveç’te %10 seropozitiflik saptanmış. Kayseri’de seropozitiflik %10, Yüksek riskli bölgelerde %26 (%4.6’ında klinik olarak Lyme hastalığı mevcut.), %44- %33 oranında seropozitiflik saptanmış.Kliniğimizde yapılmış bir çalışmada Lyme şüphesi olan hastalarda %13, riskli bölgelerde %6, sağlıklılarda ise %4 oranında seropozitiflik saptanmış.

Avrupadaki Lyme hastalığı ABD’deki Lyme hastalığından nörolojik hastalığın prevalansının fazla olması ve artritin daha az oranda görülmesi ile ayrılır. Bu farklar infekte eden organizmanın türündeki değişikliklere bağlıdır.

Tüm yaş grupları ve her iki cinsiyette infeksiyona duyarlıdır.

VEKTÖR VE KONAKÇILARI

Lyme hastalığının spiroketi Bb I. ricinus kompleksinin bir parçası olan ixodes keneleri ile taşınırlar. Bunlar I. scapularis, I. pacificus, I. ricinus ve I. persulgatusu içerirler. Bb kenelerin diğer türlerinden, sivrisineklerden ve geyik sineklerinden izole edilmiştir. Spiroketi insana bulaştırmada I. ricinus kompleksinin keneleri önemli görünmektedir. Keneler yaşam siklusunu tamamlamak için 2 yıla ihtiyaç duyarlar. Bu süre boyunca 3 dönem geçirirler. Erişkin, larva ve nimf . Sonbaharın son dönemleri ve ilkbaharın ilk dönemlerinde erişkin keneler büyük hayvanların özellikle beyaz kuyruklu geyiklerin üzerinde beslenir ve çiftleşirler. Dişi keneler yumurtalarını toprağın üzerine yayarlar ve yazın yumurtadan çıkarak larvaya dönüşürler. Kenelerin larva ve nimf formları için beyaz ayaklı fareler en fazla tercih edilen konakçılardır. Fare Bb ile infekte olunca hayat boyu infekte kalabilir. Böyle infekte fare üzerinde beslenen immatür keneler Lyme hastalığının potansiyel vektörleri haline gelebilirler. Tipik olarak larva formundaki keneler yazın geç dönemlerinde kan emerler ve nymphlere dönüştükleri ilkbahara kadar inaktiflerdir. İlkbahar ve yazları beslenen nimfler genelde Lyme hastalığının insanlara bulaştırılmasında önemli bir ajandır. Erişkin keneler de sonbaharın geç dönemleri ve ilkbaharın erken dönemlerinde hastalığı bulaştırabilirler. Nimfler sonbaharda erişkin kenelere dönüştüklerinde 2 yıllık hayat siklusu tamamlanır. Nimfler infeksiyonun insanlara geçişinde önemlidir ve ilkbaharın geç dönemlerinde veya yazın beslendiğinden insanların çoğunda hastalık mayıstan ağustos ayına kadar olan dönemde başlar. Vektörle temas tipik olarak nimfler için ideal bir ortam olan yapraklarla kaplanmış nemli alanlarda gerçekleşir. Lyme hastalığının insandan insana veya kontamine kan ürünleri ile geçişi mümkün olmasına rağmen hastalığın bu yollardan geçişi ile ilgili vakalar bildirilmemiştir.

Bb infekte ıxodeslerin tükrüğünde saptanmış ve insanlara direkt olarak ısırıkla geçtiği gösterilmiştir. Deneysel çalışmalarda kenelerin spiroketleri etkili bir şekilde geçirebilmesi için en az 24 saat boyunca yapışması gerektiği gösterilmiştir. 24 saat sonra infekte kenelerin yarısı, 4 gün sonra hemen hepsi borreliayı geçirirler. Eğer geyikler saptanan fokustan alınırlarsa keneler diğer vektörlere adapte olabilirler.

Keneler en az 30 çeşit vahşi hayvanda ve 48 kuş türünde saptanmıştır. Bb endemik alanlarda geniş çapta bulunmasına rağmen vahşi hayvanlarda hastalığa yol açtığı gösterilememiştir. Buna ters şekilde lyme hastalığı köpek, at ve sığırları içeren evcil hayvanlarda gösterilmiştir.

PATOGENEZ

Kene tarafından Bb enjekte edildikten sonra lokal olarak deride E.migrans oluşur ve kan veya lenfle herhangi bir bölgeye yayılabilir. Hastalığın erken dönemlerinde E.migrans deri lezyonlarından, kan ve BOS’ dan izole edilmiştir ve myokard, retina, kas, kemik, dalak, karaciğer, meninksler ve beyinde de az sayıda saptanmıştır. İnvitro olarak virulan Bb suşlarının fagositik hücrelerle elimine edilemediği gösterilmiştir. Çok çeşitli tipte memeli hücresine yapışabilir. TNF-alfa, IL-1b’ı indükler.

Lyme hastalığında immun cevap başlangıçta suprese olur. Bu da spiroketin yayılmasında önemli olabilir. Haftalar içinde periferik kan MNL Bb antijenleri veya mitojenlerine karşı aşırı cevap gösterirler. Spesifik Ig M cevabı 3. veya 6. haftalarda peak yapar ve sıklıkla poliklonal B hücre aktivasyonu ile ilgilidir. Total serum Ig M düzeyleri, sirküle immün kompleksler, kriyoglobulinler artar. Spesifik Ig G cevabı aylar sonra yavaş yavaş artar.

Histolojik olarak tüm etkilenen dokularda lenfosit ve plazma hücreleri infiltrasyonu vardır. Bb eklemlerde, santral sinir sisteminde, deride belli odaklarda bulunabilir. Bu bölgelerde nasıl sekestre olduğu bilinmemektedir.

KLİNİK BELİRTİLER

Lyme hastalığının kuluçka süresi 1-36 gündür(ortalama 7-10 gün) genelikle sifilizdeki gibi evreler halindedir ve her evrede değişik klinik belirtiler görülür.Erken ve geç olarak da ikiye ayrılmıştır.Erken infeksiyon (evre 1, lokalize E.migrans); bunu günler, haftalar sonra evre 2 ( dissemine infeksiyon); bir yıl veya daha sonra geç infeksiyon (evre 3, persistan infeksiyon ) izler. Hastalar bu evrelerin birini veya tümünü geçirebilirler ve hastalık evre 2 veya 3’e kadar semptomatik olmayabilir.

ERKEN İNFEKSİYON (EVRE 1-LOKALİZE ERİTEMA MİGRANS)

Kene tarafından enjekte edildikten ortalama 10 gün sonra Bb hastaların %60-80’inde deride lokal olarak yayılır ve E. migrans ortaya çıkar. E. migrans santral makül veya papül şeklinde başlar. Birkaç milimetrelik eritem, hiperpigmentasyon, pullanma günler, haftalar içinde 7-10 cm’e kadar ulaşabilir. EM lezyonları tipik olarak düz, yuvarlak veya oval, parlak kırmızı ve keskin kenarlıdır.Klasik boğa gözü lezyonu %30 vakada mevcuttur. En sık uyluk, axilla, kasıklar gibi kene ısırığının çok görüldüğü yerlerdedir. Tedavi edilmemiş hastalarda lezyonlar 3-4 hafta içinde kendiliğinden kaybolur. Hastalarda halsizlik, yorgunluk, baş ağrısı, myalji, artralji, bölgesel/jeneralize LAP gibi nonspesifik ve viral hastalığa benzer semptomlar gözlenebilir.

ERKEN İNFEKSİYON (EVRE 2-DİSSEMİNE İNFEKSİYON)

İnokülasyondan sonra günler, haftalar içinde Bb hastanın kan veya lenfi ile birçok bölgeye yayılabilir. Bu dönemde spiroket kandan birçok kez izole edilmiş ve myokard, retina, kas, kemik, sinoviyum, dalak, karaciğer, meninks ve beyinde de az sayıda saptanmıştır.

Dissemine infeksiyon asıl olarak sinir sistemi, iskelet-kas sistemi ve kardiak semptom ve bulgulara yol açar. Şiddetli baş ağrısı ve hafif bir ense sertliği sıktır fakat tipik olarak yalnızca saatlerce süren kısa ataklar şeklinde görülür. Semptomların ilk gününde BOS genellikle normaldir. İskelet, kas ağrıları genellikle eklemler, bursa, tendon, kaslar ve kemiklerde ve migratuardır ve bir lokalizasyonda saatler veya günlerce sürer. Bu evrede hastalar aşırı halsiz ve yorgundur ve bunlar asıl semptomlar olabilir. Yorgunluk haricindeki semptomlar intermittan ve değişkendir. ABD’de Avrupa’dan daha fazla dissemine hematojen infeksiyon görülür. Bu dönemde hastaların mononükleer hücrelerinin Bb antijen ve mitojenlerine karşı cevapları artar. Supresör hücre ve natural killer hücre aktivitesi azalır. Spiroketin 41 kd flagellar antijenine karşı oluşan spesifik Ig M cevabı 3. ve 6. haftada peak yapar fakat devam edebilir. Yavaş yavaş spesifik Ig G cevabı gelişir. PMNL ve monositler spiroketi fagosite eder ve öldürürler. Histolojik olarak tüm etkilenen dokularda lenfosit ve bol miktarda plazma hücre infiltrasyonu vardır.

Hastalığın başlangıçından sonra haftalar içinde tedavi edilmemiş hastaların %8-10’unda kardiyak tutulum görülür. En sık görülen anormallik değişik derecelerde atrioventriküler bloktur. Fakat bazı hastalarda akut myoperikardit, hafif derecede sol ventriküler yetmezlik, nadiren kardiyomegali veya fatal pankardit görülebilir. Tam kalp bloğu nadiren bir haftadan uzun sürer ve sürekli pacemaker yerleştirilmesine gerek yoktur

Birkaç hafta veya ay sonra hastalık lokalize kalmaya başladıkça tedavi edilmemiş hastaların %10-12’inde nörolojik tutulum görülür. Birçok anormallik görülebileceği gibi menenjitle birlikte kranial ve periferik nöropati görülmesi sıktır. Ensefalik belirtiler olduğunda somnolans, hafızada zayıflama ve ruhsal durumda değişiklikler görülür. Avrupa’da görülen ilk nörolojik belirti karakteristik bir radiküler ağrıdır. Bunu BOS’da pleositoz izler Meningeal bulgular yoktur.

Lyme menenjiti Bb’nin SSS’ne direkt invazyonu sonucu ortaya çıkar. Aseptik menenjitlerde olduğu gibi ateş, intermittant başağrısı, fotofobi ve menenjismus ile karakterizedir.Menenjitli hastalarda BOS’da lenfositik pleositoz vardır. Hücre sayısı 100/mm3, protein artmış, glukoz ise normaldir. Spiroket BOS’da birkaç kez üretilmiştir. Mononükleer hücreler burada konsantredir, intratekal olarak spesifik Ig G, M, A ve oligoklonal bantlar saptanabilir. Bb’e karşı reaktivasyona ek olarak BOS’daki T hücre klonları myelin basic protein, periferal myelin, kardiyolipin ve galaktoserebrosidi içeren otoantijenlerle reaksiyona girerler.

Fasial palsi en sık görülen kranial nöropatidir ve belki de tek nörolojik anormalliktir. Periferal nevrit genellikle ekstremiteler veya gövdede asimetrik motor, duyusal ve karışık radikülonöropati ile karakterlidir.Bb’e karşı oluşan IgM antikorlarının normal insan aksonuna bağlandığı gösterilmiştir.Bu da spiroketal ve host proteinleri arasındaki moleküler benzerliğin periferik sinir lezyonlarında bir rolü olabileceğini göstermektedir. Evre 2 nörolojik anormallikler genellikle haftalar veya aylarca sürebilir fakat tekrar edebilir veya kronikleşebilir.

Hastalığın başlangıçından 6 ay sonra (2 hf-2yıl) intermittan artralji veya migratuar iskelet kas ağrılarından sonra tedavi edilmemiş hastaların %50’inde özellikle diz gibi büyük eklemleri etkileyen asimetrik oligoartiküler artrit ,artralji ,ellerde sertlik ve sırt ağrıları görülebilir. Eklem sıvısında lökosit sayısı 500-110000/mm3 ve PMNL hakimiyeti vardır.Total granülosit sayısı ile ilişkili olan immun kompleksler de mevcuttur.

Erken evrede rastlanılan diğer sistemlere ait bulgular nadirdir. Ancak hekimler tarafından akla. getirilmediklerinden kolayca atlanabilmektedir. Rekürren hepatit, myozit, osteomyelit, pannikülit, kojunktivit, keratit, irit, üveit, optik nörit, optik atrofi, papil ödemi , panoftalmit, eksudatif retinal ayrılma ile birlikte koroidit, vitrit, mikrohematüri, proteinüri, adult respiratuar distres sendromunun görüldüğü vakalar bildirilmiştir. Avrupada lenfositoma isimli kulakta veya meme başında kırmızı veya menekşe renginde nodüler anormal deri lezyonu ,E. nodozum, LAP’ ler görülebilir.

GEÇ İNFEKSİYON (EVRE 3-PERSİSTAN İNFEKSİYON)

Tedavi görmeyen hastalarda bile immun sistem spiroketi bulunduğu pek çok yerden eradike edebilir. Bununla birlikte çoğunlukla tedavisiz hastalarda Bb belli odaklarda canlı kalabilir.Değişmekle birlikte, artrit epizotları 2. ve 3. yıllarda daha uzun sürer ve kronik artrit (bir yıl veya daha uzun süren eklem inflamasyonu) karakteristik olarak bu dönemde başlar. Tipik olarak az sayıda büyük eklem etkilenir(sıklıkla diz). Sinovial lezyonlarda villöz hipertrofi, fibrin depolanması, mononükleer hücre infiltrasyonu görülür. Spiroketler eklem sıvısında üretilebilmiştir. Ciddi vakalarda kronik Lyme artriti kartilaj ve kemik erozyonuna ve nadiren sürekli eklem sakatlığına neden olur. ABD’de ve Avrupa’da eklem tutulumu benzerdir fakat Avrupa’da daha az sıklıkla görülür.Kronik Lyme artritinin romatizmal hastalıklar gibi immunolojik bir temeli vardır. Yapılan çalışmalarda Lyme artritli hastalarda HLA DR4, DR3 ve DR2’ nin artmış sıklıkla görüldüğü saptanmıştır. Genetik olarak duyarlı kişilerde Bb organizma öldürüldükten sonra da devam eden immun cevabı tetikleyebilir.

İlk infeksiyondan 1 yıl sonra Bb santral ve periferik sinir sisteminde sendromlara yol açabilir. Santral sinir sisteminde ortaya çıkan geç semptomlardan en iyi tanımlananı progresif ensefalomyelittir. Bu hastalarda spastik paraparezi, mesane disfonksiyonu, ataksi, 7. veya 8. sinir tutulumu, bilişsel bozukluklar mevcuttur. Tanı intratekal olarak Bb antikorlarının gösterilmesi ile konulabilir.Bununla birlikte periferal nöropati, ataksi, demans, uyku bozuklukları da görülebilir.

Lyme borelyozisinde uzamış latentliğin en iyi örneği akrodermatitis kronika atrofikanstır. Asıl olarak Avrupa’da gözlenir. Lezyon genellikle ekstremitede mavi, kırmızı diskolorasyon ve deride şişlik ile karakterlidir. Lezyonun inflamatuar fazı yıllarca devam edip deride atrofiye neden olabilir. Bu tür lezyonlardan başlangıçtan 10 yıl sonra Bb kültürü yapılabilmiştir. Uzun süren vakalarda periostit ve küçük eklem subluksasyonlarını içeren kronik kemik-eklem tutulumu kutanöz lezyonların altında görülebilir. Bu da spiroketin direkt yayılımını düşündürür. Görülebilen diğer deri hastalıkları morfea, lichen sclerozis et atrophicus, granuloma annulare, eozinofilik fasiitis, progresif fasial hemiatrofi, yüzün diskoid lupus benzeri lezyonu, benign lenfositik infiltrasyondur.

Gözde keratit ve üveit görülür. Kronik dilate kardiyomiyopati şeklinde kardiak tutulum görülebilir.

KONJENİTAL İNFEKSİYON

Bb’nin transplasental geçtiği ve fetusta zararlı etkiler oluşturduğu kesin olarak kanıtlanmamıştır. Yapılan araştırmalarda hastalığı gebelik döneminde geçiren bazı annelerin fetuslarında spirokete rastlanmış ancak fetal inflamasyona ait herhangi bir bulgu saptanmamıştır. Bb’ni konjenital infeksiyona neden olduğuna dair kesin deliller olmamasına rağmen böyle bir ilişkinin olabileceği akılda tutulmalıdır.