İmmün aktivasyon altında nöral ve immün hücrelerin molekuler sinyalleri ve etkileşimleri temel alınarak, nöronal hücrelerin ve hücre oligodendrositlerin davranışı, bilgiler ışığında tartışılacaktır.  (MS) nöropatolojisinin çok farklı (heterojen) değişimler sonucu ortaya çıktığı edilmektedir. MS’te inflamasyon ağırlıklı bir süreç yanında, nöronal (aksonal) kayıp ve gliozisle sonuçlanan kronik değişiklikler birlikte yada ayrı ayrı izlenmektedir.

Yıllarca santral sinir sistemi immunolojik olarak “ korunmuş / immunpriviliged” bir yapı olarak düşünülmüştür. Beyin ve bağışıklık konusundaki bilgilerin gelişmesine paralel olarak santral sinir sisteminin bu “korunmuş” yapısının şartlı bir durum olduğu görülmüştür. patolojik şartlarda evvelce immun cevap göstermeyen beyin dokusunun pekala inflamatuar bir ortama dönüştüğü ve kendi dokusu ile” yabancı-immun” hücreler arası iki yönlü bir iletişim başlattığı düşünülmektedir. Bu ilişki sadece MS gibi bir otoimmün hastalık için değil travmatik beyin zedelenmesi, infeksiyonları yada nörodejeneratif hastalıklar için de geçerli görünmektedir.

Patolojik olarak değişmiş beyin dokusu MHC moleküllerini belirginleştirmekte, lokal sitokinlerini üretmekte, aktive olmuş T hücreleri kan beyin engelini geçerek SSS’ne girebilmektedir.

  • SKLEROZ İMMUNOPATOLOJİSİ

Multipl skleroz patogenezinde en erken ve kalıcı bozukluk kan beyin bariyerinin yapısal değişikliği ve perivenüler birikimidir. Kan beyin bariyerinin değişikliğine ait bulguların yalnızca endothelial hücre kaynaklı değil, aynı zamanda astrositlere ait perisitler ile de ilişkili olduğu düşünülmektedir. Her ne kadar kan beyin bariyerinin hasarlanması multipl sklerozda erken ve kalıcı bir olsa da bu durumun hasarının öncesinde mi geliştiği, yoksa hasarı sonucu mu oluştuğu tartışmalıdır. Ancak immünolojik açıdan aktif olan pek çok molekülün kandan santral sinir sistemine girişi hastalığı başlatıcı olmasa bile pekiştirici potansiyele sahiptir.Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) tekniği ve patoloji çalışmalarının korelasyonu erken dönemde lezyonların inflamasyon özelliği taşıdığını belirtmektedir. MRG’de lezyon rezolüsyonunun izlenmesi, hasarı olmaksızın inflamasyonun görülebileceğini vurgulamaktadır. Kronik lezyonlarda ise aktif inflamasyonun olmaması dikkat çekicidir.

Ø T HÜCRE ARACILI OTOİMMUNİTE

Ø MUHTEMEL OTOANTİJENLER:

  • Myelinin yapısındaki proteinlerin oranı %30 ancak, proteinler lipidlerden daha belirgin olarak immunojen.
  • MS’te hem serum hem de BOS’ta myeline reaktif T hücreleri anlamlı olarak yüksek.
  • MBP reaktif T hücreler % 84 oranında memory/hafıza hücreleri; ve bunların reaktivasyonda etkili olabileceği düşünülüyor. Aktif dönemde daha yüksek olmakla birlikte en az 12 ay süresince ortalama bir düzey gösteriyorlar.
    • MBP’ne sensitize edilmiş T hücreleri EAE de ensefalit mg ancak demyelinizasyon için yeterli değil.
    • Antijen olarak yalnızca MOG kullanıldığında ise demyelinizasyon oluşturulabiliyor.

T hücreleri, T hücre reseptörü olarak a/b dimerleri ve g/d dimerleri taşıyanlar olmak üzere iki sınıfta toplanmıştır . MS’te plaklar çevresinde yerleşmiş olan T hücrelerinin çoğunluğu a/b fenotipine ait iken, plak sınırındaki oligodendrositlerin çevresinde g/d T lenfositlerin bulunduğu bildirilmiştir. Oligodendrositlerin, özellikle HSP60 ve HSP70 başta olmak üzere artmış miktarda “heat shock protein (HSP)” eksprese ettiği bildirilmiştir. g/d T lenfositlerin büyük çoğunluğu HSP’lere yanıt vermektedir

Bu durum g/d T lenfositlerin ve HSP’ne karşı gelişen immün yanıtın plak formasyonunda önemli olabileceğini düşündürmektedir.

g/d T lenfositlerin multipl skleroz’da koruyucu mu yoksa sitotoksik özellikte mi olduğu konusundaki tartışmada her iki olasılık için de kanıtlar bulunmaktadır. Yeni başlangıçlı multipl skleroz hastalarına ait spinal sıvılarda aktive ve klonal ekspansiyon gösteren g/d T lenfositleri tanımlanmış ve spinal sıvılardaki lenfositlerin en fazla HSP’ler olmak üzere belirli proteinlere güçlü proliferatif yanıt gösterdiklerini bildirilmiştir.

Kontrol grubu bireyleri ile multipl skleroz hastalarına ait beyinlerde T hücre reseptörü RNA izolasyonu, komplementer DNA ve T hücre reseptörlerine ait linkage analizleri oluşturularak yapılan bir başka çalışmada multipl skleroz hastalarının beyinlerinde T hücre reseptörünün Vb5.2 zinciri eksprese eden ve HLA DR B1*1501, DQA1*0102, DQB1*0602, DPB1*0401 genotipi taşıyan T hücre akümülasyonu gösterilmiştir. Bu reseptörlere ait V-D-J alanları, ensefalitojenik protein olan “myelin basic protein (MBP)”’ne spesifik periferal T hücre klonlarındaki alanlara benzerlik göstermektedir. Bu veriler ile multipl skleroz hastalarının beyinlerinde MBP’ne karşı T hücre yanıtı oluştuğu düşünülmekte; bunun da patogenezde önemli olabileceği vurgulanmaktadır. Aynı zamanda protelipid protein (PLP), myelin ilişkili glikoprotein (MAG) ve myelin oligodendrosit glikoprotein (MOG) gibi diğer myelin proteinlerine karşı yanıtlar da multipl sklerozlu bireylerde belirgin olarak artmaktadır.

  • DEMYELİNİZASYON MEKANİZMALARI

İmmunoloji ve nörobiyolojideki temel araştırmalar myelin kılıfına ait selektif hasarın çok sayıda farklı mekanizma ile ortaya çıktığını göstermiştir.

Ensefalitojenik T Hücreleri ve Demyelinizan Antikorların Sinerjisi İle Uyarılan İnflamatuvar Demyelinizasyon :

Ensefalitojenik T hücrelerinin tek başına İV verilmesi demyelinizasyon olmaksızın bir akut inflamatuvar hastalığı indüklemektedir. Hem ensefalitonejik T hücreler hem de demyelinizan antikorlar için epitoplar içeren myelin oligodendrosit glikoprotein ile yapılan aktif sensitizasyon ile MS’e benzer lezyonlar oluşturulabilmektedir.

Myelin ve Oligodendrositlerin T Hücre Aracılıklı Hasarı :

Pek çok in vitro çalışma, myelin ve oligodendrositlerin T hücre aracılıklı immün mekanizma ile hasarlandırılabileceğini göstermiştir. Myelinli doku kültür sistemine aktive T hücresinin eklenmesi myelin ve oligodendrositlerin selektif hasarlanması ile sonuçlanabilir. Bu durum lenfotoksin ya da perforin gibi T hücre ürünleri ile de sağlanabilir. Oligodendrositler üzerindeki Fas sinyal yolunu aktive etmenin yanı sıra T lenfositler oligodendrositleri selektif olarak apopitoz ya da nekroz ile de hasarlandırabilir. Oligodendrositlerin yüzeyindeki spesifik antijenlerin ve stres proteinlerinin tanınmasının demyelinizasyona ve myelin oluşturan hücrelerin destriksiyonuna neden olup olmayacağı açık değildir.

İn vivo deneysel modellerdeki T hücre aracılıklı demyelinizasyon mekanizmalarının patogenetik rolüne ait çok az kanıt mevcuttur. Aslında şu ana dek herhangi bir T hücre popülasyonunun transferi ile in vivo olarak demyelinizan plak indüklenmesi gösterilememiştir. Demyelinizasyonda T hücre aracılıklı immun reaksiyonların olası rolüne ait bir diğer indirek kanıt da stres proteinine reaktif olan oligodendrositlerin , g/d T hücre reseptörü taşıyan T lenfositler ile aynı yerde bulunmasıdır. Bu verilerden, T lenfositlerin remyelinize olan oligodendrositlere hasar verdiği düşünülmektedir.

“ T Hücre Aracılıklı İnflamasyon “ Multipl Sklerozda Karakteristik Olmakla Beraber Tek Başına Hastalığa Yolaçan Özellik Değildir :

Multipl skleroz’a ait lezyonlarda, T lenfositler, az sayıda B lenfosit ve plazma hücreleri ve aktive mikroglia ya da makrofajlar tarafından oluşturulan demyelinizan alanlar görülmektedir. Makrofaj ve mikroglialar da myelin kılıfı ile ilişkili hale geçer ve aktif olarak demyelinizasyon sürecinde görev alırlar. Histokompatibilite antijenleri, adezyon molekülleri ve sitokinler gibi bir kısım immun ilişkili molekül bu lezyonlarda lokal olarak oluşturulup eksprese olurlar. Bu paternler, multipl skleroz’da T hücre aracılıklı immun yanıtın beyin inflamasyonunun temeli olduğunu düşündürmektedir. Ancak, tam bir multipl skleroz lezyonunun oluşabilmesi için ek olarak bazı başka faktorlere de ihtiyaç olduğu düşünülmektedir.

Makrofaj Aracılıklı Demyelinizasyon :

In vitro oligodendrositler makrofaj toksinlerine karşı belirgin olarak duyarlıdır.Oligodendrositler kompleman komponentleri, reaktif oksijen ara ürünleri ya da tümor nekrosis faktör a (TNF–a) gibi sitokinler tarafından selektif olarak hasarlandırılır. Santral sinir sisteminde TNF–a aşırı ekspresyonuna sahip olan transgenik fareler, bazı durumlarda, multipl skleroz lezyonlarını andıran inflamatuvar demyelinizasyon plakları geliştirirler. Bu lezyonlarda erken dönem vakuoler myelinopati ve oligodendroglia apopitozunu plak benzeri myelin kılıf hasarı izlemektedir.

Son dönemlerde multipl skleroz’a ait bazı vakalarda aktif demyelinizasyon alanlarının immünoglobulin ve kompleman birikiminden çok apoptoz yoluyla oligodendrosit ölümü ve masif makrofaj-mikroglia aktivasyonu ile ilişkili olduğu saptanmıştır.

Oligodendrositlere Ait Metabolik Değişkenlik İle Olan Demyelinizasyon:

Oligodendrositler myelin sentezi, salınımı ve santral sinir sistemi aksonları çevresindeki myelin proseslerin korunmasından sorumlu olan hücrelerdir. Her ne kadar kronik plaklarda izlenmeseler de akut lezyonlarda arttıkları, azaldıkları ya da aynı sayıda kaldıklarına dair farklı fikirler vardır. Bu değişken durum, çalışılmakta olan lezyonun olası yaşına ve dönemine bağlı olarak değişmektedir. Akut demyelizan lezyonlarda oligodendrosit hasarı, hücrenin belirgin demyelinizasyonla ölmesi ya da oligodendrosit, myelin, astrosit ve aksonların selektif olmayan şekilde hasarlanması ile gelişebilir. İn vitro çalışmalar oligodendrositlerin heterojen nedenlere bağlı hasara uğradığını göstermektedir. Bu hasarlanmada hem humoral hem de hücresel yol izlenmektedir. Multipl skleroz lezyonlarında olduğu kadar virüs ile indüklenen demyelinizan hastalıklarda da oligodendrogliopati bildirilmiştir. Primer progresif multipl skleroz hastalarında da primer oligodendrosit destrüksiyonu ve ardından demyelinizasyon ile giden patern mevcuttur.

PROF. Dr. RANA KARABUDAK

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji A.B.D.

Nöroimmunoloji Ünitesi