Otoimmünite, “ self antijenlere “ karşı bir immün cevaptır ve ortaya konmuş bir hastalık nedenidir. Son yıllarda büyüyen bir hastalık listesi otoimmüniteye bağlanmıştır. Otoantikorlar; görmüş, antijenik olarak değişmiş dokulara olarak gelişebilir. Otoantikorlar, özellikle hastalıksız yaşlılarda olmak üzere çok insanda sürpriz olacak kadar çok şekilde gösterilebilir. Bu nedenle bir durumun otoimmün hastalık olarak tanımı şunlara dayanmaktadır.

  1. Otoimmün reaksiyon delili,
  2. İmmünolojik bulguların sekonder olmadığı kararı,
  3. Hastalığın tespit edilebilir başka bir nedeni olmaması.

Belirsizliğe rağmen bir çok durum otoimmün hastalık olarak tanımlanmıştır. Bunlar;

  • Spesifik immün reaksiyonların tek belli bir organa hücre tipine yönelik olduğu tek organ ( ya da tek hücre) bozukluklardan,
  • Bir çok organda lezyonlarla karakterli, ekseri otoantikorların veya hücresel reaksiyonların ya da her ikisinin çoğunluğuyla karakterli multisistem hastalıklarına kadar değişir.

Otoimmün hastalıklara göz atacak olursak ;

TEK ORGAN YA DA HÜCRE TİPİ SİSTEMİK
MUHTEMEL MUHTEMEL
  • Hashimato Tiroiditi
  • Sistemik lupus eritematozus
  • Otoimmün hemolitik anemi
  • Otoimmün atrofik gastritis ve pernisiyöz anemi
  • Sjögren sendromu
  • Otoimmün ensefalomyelitis
  • Reiter sendromu
  • Otoimmün orsitis
  • Otoimmün trombositopeni
  • İnsülin bağımlı DM
  • Myastenia Gravis
  • Graves hastalığı
BELKİ BELKİ
  • Primer Bilier Siroz
  • İnflamatuar Myopatiler
  • Sistemik Sklerozis
  • Poliarteritis Nodoza
  • Membranöz Glomerulonefritis

Otoimmünite, self toleransın kaybı anlamına gelir ve gelen soru bunun nedenidir. Kısaca self toleransın genel tabiatı ve kaybı hakkındaki teoriler üzerinde duracağım.

İMMÜN TOLERANS

İmmün tolerans, kişinin spesifik bir antijene karşı immün cevap geliştirememesi durumu olarak tarif edilir. Self tolerans, kişinin kendi doku antijenlerine immün cevap verebilirliğinin bulunmadığını ifade eder. Sağlıklı kişilerde antiself reaktiviteyi üç major mekanizmanın önlediğine inanılır. Bunlar; klonal delesyon, klonal anerji ve periferik süpresyondur. ( Mesela süpressör T hücrelerle ). [ Şekil 6-20 Robins]

Kısaca göz atacak olursak ;

Klonal Delesyon : Klonal delesyon, T ve B lenfositlerin maturasyonu sırasında self reaktif klonlarının kaybı veya delesyonudur. Gerçekten de self antijenler için reseptör taşıyan T lenfositlerin, T hücre maturasyonu olayı sırasında timusta delesyonuna ait yoğun şekiller vardır.

Klonal Anerji : Klonal Anerji, lenfositlerin antijenlerle belli şartlarda karşılaşmasıyla ortaya çıkan, uzamış ve irreversibl fonksiyonel inaktivasyonunu ifade eder. Örneğin, artık iyice ortaya konmuştur ki, antijen spesifik CD4+ hücrelerin aktivasyonu iki sinyal gerektirir. Birincisi; antijen prezente eden hücrelerin (APCs) yüzeyindeki MHC Class II molekülleriyle birlikte peptid antijenin tanınması ve ikincisi APCs tarafından meydana getirilen solubl “ yardımcı stimulatör faktörler “ sinyal setidir. Eğer hücreler tarafından prezente edilen antijen gerekli ek stimülatörleri meydana getiremezse negatif bir sinyal meydana gelir ve hücre anerjik bir hale gelir. Bu tip bir hücre sonra, söz konusu antijen ek stimülatörleri meydana getirebilen kompeten APCs,(örnek makrofaj,dendritik hücre) tarafından takdim edilse bile aktive olamaz. Timusta gelişme sırasında timik APCs, ikinci sinyal oluşturmada başarısız olursa klonal T hücre anerjisi meydana gelebilir. Böylece timus self toleransta kritik bir rol oynar. Klonal anerji B hücrelerini de etkiler ve self antijenlere B hücre toleransı muhtemelen majör mekanizmadır.

T Hücreler tarafından periferik süpresyon

Otoreaktif lenfositleri aktif olarak suprese edebilen hem sellüler hem de humoral bir çok faktör tarif edilmiştir. Ancak en çok ilgi supressör T hücreler üzerinde yoğunlaşmıştır. Bu hücreler sitotoksik T hücreleri gibi CD8+’ tirler fakat farklı bir subgrubu yaptıklarına inanılır. Deneysel modellerde hem yardımcı T hücreler,hem de B hücrelerinin süpressör T hücrelerle inaktivasyonunu göstermek mümkündür.Özet olarak, yaşam için otoimmünitenin önlenmesi çok hayatidir. Bu nedenle de bizi “koruyucularımızdan” korumak için bir çok mekanizma geliştirilmiştir. T hücrelerle self toleransın major mekanizması otoreaktif klonların delesyonu görülmektedir. Yardımcı T hücreler hem selüler hem de humoral immünite için kritik kontrol elemanları olduğundan, self reaktif T hücrelerin toleransı, otoimmün hastalıkları önlemede ileri derecede önemlidir. T hücre toleransına zıt olarak B hücre toleransı çokca klonal anerji ile idame ettirilir. Klonal anerji veya delesyon bariyerlerinden “kaçamak” yapan lenfositler (hem T hem de B lenfositler) süpressör mekanizmalarla baskılanır.

Self toleransın bir ya da daha fazla mekanizmasının yok olması, dokuları immünolojik saldırıya mağruz bırakır ki bu durum otoimmün hastalıkların gelişimine neden olur. Her ne kadar doku hasarını geliştirmede immünkompetan hücreler kesinlikle rol alıyorsa da, selfe karşı reaksiyonları başlatan başlıca etkileri bilmiyoruz. Fakat genetik faktörler ve infeksiyonların (bakteriyal-viral) önemli olduğu düşünülmektedir.

Şimdi, klinikte en sık gördüğümüz hastalıklardan başlayarak herbirinden kısaca söz edelim.

OTOİMMÜN TİROİDİT (LENFOSİTİK VE HASHİMATO)

Tiroidin immün aracılı inflamatuar hastalıklarının farklı faz ya da bulgularıyla ortaya çıkan hastalıkları lenfositik tiroidit ve hashimato tiroiditi olarak bilinir. Genel olarak otoimmün tiroidit olarak belirtilirler ve tiroid fonksiyonlarını değiştiren fonksiyonel otoantikorların üretimi sözkonusudur. Bazı otörler lenfositik tiroidit ve hashimato tiroiditi terimlerini eş kabul ederler.

Morfoloji

Genellikle otoimmün tiroid hastalıkları ortak payda altındadır ve otoimmün tiroiditte özellikle; glandlarda germinal merkez formasyonuyla birlikte aşırı lenfositik infiltrasyon vardır. Foliküllerdeki görünüm;

  • Graves hastalığında; folliküller diffüz olarak hiperplastiktir.
  • Lenfositik tiroiditte ; göreceli olarak foliküller daha normaldir.
  • Hashimato tiroiditinde ; folliküler hücreler tarafından sınırlanan aşırı onkositik değişiklikler görülür.

Lenfositik Tiroidit

Daha sıklıkla çocuklarda sıklıkla da iğne biyopsisi ile tanı konur. Bu otoimmün / lenfositik tiroiditin “ juvenil formu” olarak refere edilmiştir. Hastalar sıklıkla kısa sürede oluşan asemptomatik guatr ile gelirler. Vakalar, hipertiroidizm ile birlikte sessiz ya da ağrısız tiroidit olarak tanımlanan geçici tiroid hiperaktivitesiyle birliktedir.

Hashimato Tiroiditi

Struma lenfomatoza ya da lenfoadenoid guatr olarak da bilinir. Genelde 40 yaşındaki kadınlarda görülür. Tiroid sert ve diffüz olarak büyür. Hastalık başlangıçta hafif hipertiroidizm gösterirken geç dönemlerde hipotiroidizm meydana gelir. Cerrahide, tiroid glandı diğer yapılardan kolaylıkla ayrılır. Lezyonun sert olan formundan dolayı karsinom ile karışabilir fakat çevre yapılara fiksasyon olmaması Hashimato lehinedir.

Makroskobik olarak; glandın diffüz büyümesi tipiktir. Buna rağmen, bazı vakalarda bir lob diğerinden daha fazla büyüyebilir. Kıvamı serttir fakat Reidel Tiroiditindeki gibi taş sertliğinde değildir. Kesit yüzeyi kolay dağılabilirdir, belli belirsiz ya da farkedilebilir nodüller içerir. Sarımsı gri renktedir ve ziyadesiyle hiperplastik bir lenf nodunu andırır. Kolloid açıkca farkedilemez, nekroz ve kalsifikasyon yoktur.

Mikroskobide

Mikroskobide başlıca iki anormalite vardır. Bunlar ; stromada lenfositik infiltrasyon ve folliküler epitelde

oksifilik değişikliklerdir. Lenfoid doku değişmez bir bulgu olarak belirgin germinal merkezleri olan büyük folliküler şeklindedir ve lobüllerin arasına ve etrafına doğru yayılır. Plazma hücreleri, histiositler ve nadiren intrafolliküler multinükleer dev hücreler olabilir. Tiroid follikülleri küçük ve atrofiktir. Folliküllerin tümü ya da çoğu çeşitli büyüklükte Hurthle hücreleriyle çevrilidir. Hurthle hücrelerinin nukleusları büyümüş ve hiperkromatik görünümde olabilir ya da tersine papiller karsinomdaki görünümü hatırlatır şekilde nukleuslar üstüste binmiş nitelikte olabilir. İHK’sal olarak folliküler hücreler karetin, S100 protein, HLA DR ve N-Asetil-a-D galaktozamin ile reaksiyon verirler. Folliküler hücrelerin metaplazisinden kaynaklandığı düşünülen skuamöz metaplazi alanları yaygın bir bulgu olarak görülebilir. Tipik Hashimato vakalarında konnektif doku azdır ve beraberinde interlobüler septalarda hafif ya da orta derecede kalınlaşma vardır. Hastalığın fibröz varyantında fibrozis çok artar ve tüm vakaların % 12 sidir. Fibrozis yoğun hyalin tiptedir ve tiroid kapsülünün dışına çıkmaz. Fibrozisle birlikte epitel adacıklarında skuamöz metaplazi görülürse karsinom ile karışabilir.

Hashimato tiroiditi makroskobide ve mikroskobide tipik olarak diffüz görünümde olmasına rağmen, epitelial

komponenti hiperplastik tipte olan nodüller de olabilir ve nodüler hiperplazi ile bu kombinasyon Nodüler Hashimato Tiroiditi olarak adlandırılır.

Nadiren,Hashimato ile birlikte diğer ajanlarda da lenfositik infiltrasyon görülür ve bu durum otoimmün orijini

düsündürür.Lenfositik adrenalitis ( ki bu kombinasyon Schmidt Sendromu olarak bilinir) yada lenfositik interstisyel pnomonitis gibi.

Hashimato ‘nun komplikasyonları malign lenfoma, lösemi, papiller karsinom ve Hurthle hücreli neoplazmdır.

GRAVES HASTALIĞI ( Diffüz Toksik Guatr-Basedow hast.-Tirotoxicozis-Exoftalmik Guatr)

GH,tipik olarak genç kadınlarda,kas güçsüzlüğü,kilo kaybı,exoftalmus,irritabilite,taşikardi,guatr ve iştah artışı ile karakterize bir hastalıktır.Geç klinik bulgular; lokalize pretibial mixödem,extremitelerde şişme,parmaklarda çomaklaşma ve ayak parmaklarında periostal yeni kemik formasyonu oluşumudur.

MORFOLOJİ: Gross olarak tiroid glandı simetrik olarak, hafif yada orta derecede diffüz büyüme gösterir.Gland hiperemiktir ve kesit yüzeyi vaskülaritenin derecesine bağlı olarak gri yada kırmızıdır.İlerlemiş vakalarda gland, kolay dağılabilir bir kıvam alır ve donuk sarı renklidir.

MİKROSKOBİDE;folliküller, papiller karsinomla karışmaya sebeb olabilecek,belirgin hiperplastik papiller yapılar gösterirler.Foliküllerin epiteli kolumnardır ve bazal yerleşimli olan normokromatik yada hiperkromatik nükleusları vardır.Stoplazma ise açık renklidir ve bazen mikrovakualizasyon gösterir.Ayrıca stoplazma yağ ve glikojen ihtiva eder.GH’da çeşitli sayılarda oksifilik hücreler bulunabilir ve bu durum hastalığın Hashimato tiroiditine doğru gittiğini gösterir.Kolloid soluk renklidir ve ince vakuollerden oluşur. Bu vakuoller bitişikteki epitele tarak şeklinde uzanırlar.Stromada, germinal merkezleri belirgin lenfoid doku agregatları vardır. Uzun süreli vakalarda hafif fibrozis görülür.Hiperplastik folliküller tiroid glandının dışında görülebilirler ki bazı vakalarda boyundaki iskelet kaslarına girdiği izlenmiştir.

GH’da görülen TSH reseptör otoantikorları; tiroid stimüle eden immünglobin ( TSI ) ve tirotropin bağlayıcı inhibitör immunglobindir (TBII ) Elektron mikroskopta, folliküler bazal membranda immünkomplex depozitlerinin görülmesi tiroid folliküllerine immün saldırının delilidir.

Graves hastalığı olan kişilerde tiroid karsinomu insidansında bir artış olup olmadığı hala tartışmalıdır.Fakat bu durum,palpabl tiroid nodülü olmayan Gravesli hastalarda tedavi seçeneğini etkilemez.

OTOİMMÜN ATROFİK GASTRİT VE PERNİSİYÖZ ANEMİ

Pernisiyöz anemi vit B12 yetmezliğinin en önemli sebebidir ve vit B12’nin malabsorbsiyonuna neden olur,çünkü pernisiyöz anemide İF oluşumu yetmezliği ile birlikte atrofik gastrit vardır.

Kısaca vitB12’nin vücuttaki eliminasyonundan bahsedersek;

Ağızdan gıdalarla alınan vitB12, tükrükteki vitB12 bağlayan proteinlerle bağlanır ( R proteın ) R-VİTB12 komplexi duodenuma gelir, burada pankreatik proteazlarla bu kompleks parçalanır ve vitB12 serbest kalır.VitB12’nin absorbsiyonu için, mide fundus mukozasındaki parietal hücrelerden HCL ile birlikte salınan İF gereklidir.Serbest vitB12 İF ile bağlanır. ( Vitaminin sadece çok az bir miktarı direk İF ile bağlanır ) İF-B12 kompleksi ileuma taşınır ve ileal hücrelerdeki İF-spesifik reseptörlere bağlanır. Böylece VitB12 plazmaya geçerek taşıyıcı protein olan transkobalamin 2 ile taşınır, özellikle hızlı çoğalan hücreler; Kİ, Gİ traktın mukozal yüzeyi … olmak üzere tüm hücrelere ulaşır.

Pernisiyöz anemiye tekrar dönecek olursak, genellikle hayatın 5-8. Dekatları arasında görülür ve gastrik mukozanın otoimmün mekanizmalarla yıkımı sonucu oluşur. Sonuçta parietal hücrelerin belirğin kaybı, lenfosit ve plazma hücrelerinden zengin infiltrat içeren kronik atrofik gastrit gelişir. Yine mukoza hücrelerinde Kİ’de bulunan bulgulara benzer olarak megaloid ve atipik nükleer değişiklikler görülür.

Bir dizi immünolojik reaksiyon, bu morfolojik değişikliklerle birliktedir. Bu hastalarda 3 tip antikor tespit edilmiştir. Birincisi blok antikoru denilen VitB12-İF bağlanmasını engelleyen antikor, ikincisi bağlanma antikoru olup hem İF’e hem de İF-VitB12 kompleksine karşı oluşur.Üçüncüsü ise parietal kanaliküler antikor olarak adlandırılır ve parietal hücrelerde bulunur.

MORFOLOJİ, Belirgin spesifik değişiklikler Kİ,GİS ve SSS’dedir.Nonspesifik olarak generalize doku hipoksisi ve kanda anormal hemoliz olabilir. Kİ ve kandaki değişiklikler benzerdir ve megaloblastik anemi olarak tanımlanır.

GİS’te: dil ve mide etkilenir. Dilde atrofik glossit vardır.

MİDE’de:Tip A kronik gastritis gelişir. En önemli karakteristik değişiklik, fundustaki glandların hem parietal hem de esas hücreleri etkileyen atrofisidir.Parietal hücreler genellikle yoktur. Glandları döşeyen epitelin yerini mukus sekrete eden goblet hücreleri alır ve bu metaplazi intestinalizasyon olarak adlandırılır. Bazı hücrelerde ve nükleuslarında normalin iki katı kadar büyüme olabilir.Bu büyüme erken dönemde megaloblastik değişikliklerin tartışmasını yansıtabilir. Pernisiyoz anemide gastrik kanser gelişme insidansı artmıştır.

SSS’de; SSS lezyonları fulminan pernisiyoz anemili hastaların ¾’de görülür. Başlıca değişiklikler spinal korddadır ve dorsal ve lateral traktusta myelin dejenerasyon mg. ve bu durumu aksonların kaybı takip eder. Gelişen bu olaylar kliniğe, alt ekstremitelerde spastik paraparezi, sensori ataksi ve ciddi parestezi olarak yansır. Daha az sıklıkla, dejeneratif değişiklikler posterior kök ganglionlarında ve periferik sinirlerde mg. Motor ve sensori

yollarının her ikisi de tutulduğunda subakut kombine dejenerasyon ya da kombine sistem hastalığı olarak adlandırılır.

Tüm megaloblastik anemilerde hemolize eğilim olduğu için ve ineffektif eritropoezden dolayı KC,dalak ve Kİ’de hemosiderozis görülür fakat KC ve dalak anlamlı şekilde genellikle büyümez.

SJÖGREN SENDROMU VE MİKULİCZ’S HASTALIĞI

Sjögren sendromu, gözyaşı ve tükrük bezlerinin immünolojik destrüksiyonu sonucu dry eyes (kuru gözler, keratokonjunktivitis sicca ) ve dry mouth ( kuru ağız, xerestomi ) oluşumu ile sonuçlanan klinopatolojik bir antitedir.

İzole bir hastalık olabileceği gibi ( primer form ) sicca sendromu olarak bilinen ve sıklıkla diğer otoimmün hastalıklarla beraber görülebilen formu da olabilir. ( sekonder form ) Birliktelik en çok Romatoid artritledir.Fakat SLE, polimyozit, skleroderma, vaskülitis, mikst konnektif doku hastalığı ya da tiroiditle beraberlik de olabilir. Hastalıktaki en önemli iki antikor, hastaların 90/100’ünde tespit edilen SS-A ( Ro) ve SS-B ( La ) dır. Kutanöz vaskülit ile santral sinir sistemi hastalığı gibi ekstraglandüler tutulumlarda SS-A, daha yüksek titrelerde bulunur.

MAKROSKOBİ: Glandlarda büyüme ve bazı vakalarda da bu glandlarda kistik alanlar izlenir.

MİKROSKOBİ: Glandlarda major iki bulgu lenfoid infiltrasyon ve epimyoepitelyal adalardır. Erken dönemlerde, periduktal ve perivasküler lenfositik infiltrasyon varken ilerleyen dönemlerde germinal merkezleri belirgin, B ve T lenfositlerive dendritik retikulum hücrelerini içeren lenfoid foleküller izlenir. Epimyoepitelyal adalar lenfoid hücreler tarafından hem çevrelenir hem de infiltre edilir. Duktal epitelyal hücrelerde hiperplazi sonucunda duktuslarda obstrüksiyon olabilir. Bu prosesin involüsyonunda epimyoepitelyal adalar, kollabe ve fibrozis olmuş asinileri, modifiye olmuş myoepitelyal hücreleri, bazal epiteloid hücrelerin büyük bir kısmını ve duktal epitel hücrelerinin az bir kısmının oluşturduğu grubu temsil eder. Hücreler arasında hyalin materyal birikir. Daha geç dönemlerde normal dokunun yerini yağlı parankim alır.

Göz yaşının yokluğu, kornea epitelinin kurumasına, inflame, erode, ülsere olmasına neden olur. Kornea

epitelinde metaplazi, goblet hücre sayısında azalma ve stromada polimorfonükleer iltihabi hücre infiltrasyonu görülür. Oral mukozada atrofi, inflamatuar yarıklar ve ülserasyonlar olabilir. Burundaki kuruma ve kabuklanma ülserasyona ve hatta nasal septumun perforasyonuna neden olabilir.

Yaklaşık 25/100 vakada böbrek, akciğer, deri, SSS ve kas gibi ekstraglandüler dokular da tutulur.

Burada Mikulic’s hastalığından bahsetmek istiyorum.MH ( benign lenfoepitelyal lezyon ) Sjögren sendromunun bir klinik belirtisidir. Tükrük ve gözyaşı glandları bilateral ve diffüz olarak genişler ve büyüme yavaş yavaş artarak dikkat çekici bir hal alır.Genellikle bilateral ve simetrik olmasına rağmen bazı vakalarda parotis bezi tutulumu tek taraflı olabilir. MH’da malign lenfoma riski artmıştır. Gelişen lenfomaların çoğu B hücre tipinin büyük hücreli lenfomasıdır ve hücrelerin çoğu immünoblast görünümündedir.

SİSTEMİK LUPUS ERİTEMATOZİS

SLE, otoimmün orjinli multisistem hastalıkların klasik prototipidir ve özellikle ANA ( Antinükleer antikor ) olmak üzere bir takım otoantikorlarla karakterizedir.

Hastalığın başlangıcı sinsi yada akut olup hastalık kroniktir, remisyon ve relapslarla seyreder. Sıklıkla ateşli seyreden hastalık özellikle deride, eklemlerde, böbrekte ve serozal membranlarda hasarla karakterizedir.

Etyoloji ve Patogenez; SLE, genetik, hormonal ve çevresel faktörlerin karşılıklı etkileşimi ile meydana gelen multifaktöryel orjinli kompleks bir hastalıktır. Bu etkileşim T Helper ve B hücrelerinin aktivasyonuna ve sonuçta çeşitli türlerde otoantikorların sekresyonuna neden olur. Bu antikorlardan en önemlileri ANA olup nükleer antijene yöneliktir ve dört sınıfta toplanabilir.

1) DNA’ya karşı antikorlar

2) Histonlara karşı otoantikorlar

3) RNA’ya bağlanan non-histon proteinlere karşı antikorlar

4) Nükleol antijenlerine karşı antikorlar

Yine ENA ( ekstrakte edilebilen nükleer antijenler ) ; non DNA nükleer elemanlara karşı oluşur ve tuz solusyonlarında kolayca ekstrakte edilebilirler. Bu gruba örnekler; SS-A, SS-B ve Ribonükleoprotein ( RNP )’dir.

Çift sarmal DNA’ya ( ds DNA ) ve Smith ( Sm ) denilen antijenlere karşı oluşan antikorlar ( Anti Sm; small nükleer ribonükleoprotein partiküllerinin kor proteinlerine karşı ) SLE için diagnostiktir.

SLE; populasyonda 2500 kişide 1 görülen yaygın bir hastalıktır. Diğer otoimmün hastalıklar gibi SLE’de kadınlarda daha sık ve 20-64 yaş arası kadınlarda 1/700 sıklıkta görülür.kadın/erkek oranı 9/1 dir. Sıklıkla 2-3. dekadda görülmesine rağmen erken çocukluk dönemi de dahil her yaşta görülebilirler.

SLE’de tanı için önerilen 11 kriter vardır;

1) Malar rash

2) Discoid rash

3) Fotosensitivite 11 kriterin 4ya da daha fazlası art arda ya da eş zamanlı varsa anlamlıdır.

4) Oral ülserler

5) Artritis

6) Serozitis

7) Renal hastalık

8) Nörojenik hastalıklar

9) Hematolojik hastalıklar

10) İmmünolojik hastalıklar

11) ANA

 

Morfolojı; SLE’de morfolojık değişiklikler çeşitlidir ve klınık belırtilerin çeşitliliğini yansıtır. Morfolojık değişikliklerın hiçbiri patognomonik değildir. Tanıda klınik, serolojık ve morfolojık birliktelik zorunludur.

Etkilenen dokulara göz atacak olursak;

BÖBREK,

Işık mikroskobu düzeyinde incelendiğinde SLE’li vakaların % 60-70’ınde böbreklerın etkilendiği görülürken, immünfloresan ve elektron mikroskobu ile hemen hemen SLE’li her vakada az da olsa renal anormalliklere rastlanmıştır.

WHO’ya göre lupus nefritinde 5 patern tanımlanmıştır.

CLASS I= Oldukça nadir olan bu durumda ışık, immunflorösan ve elektron mikroskobu ile normal bulgular

CLASS II= Mesangial lupus glomerulonefriti

CLASS III= Fokal proliferatif glnf

CLASS IV= Diffuz proliferatif glnf

CLASS V= Membranöz glnf

Bu bulgular önemlidir fakat hiçbiri lupusa spesifik değildir.

MEZANGİAL GLNF: En hafıf olan tiptir ve hafif hematüri yada geçiçi proteinüri gibi minimal klinik gidiş görülmektedir. Hastaların yaklaşık % 25’inde meydana gelir. İnterkapiller mezangial matrix kadar mezangial hücrelerde de hafiften orta dereceye kadar artış görülür. Çok hafif histolojık değişikliklere rağmen, immünglobulinler ve komplemanın granuler mezangial depozitleri daima vardır.

DİFFÜZ PROLİFERATİF GLNF: Lupustaki renal lezyonların en sık görülen tipidir ve hastaların % 35-40’ında görülür. Anatomik değişikler; endotelial, mezangial ve bazen epitelial hücrelerın proliferasyonu ile meydana gelir. Bazı vakalarda Bowman aralığını kaplayan epitelial kresentler oluşur. Fibrinoid nekroz ve hyalin trombuslerın varlığı aktif hastalığı gösterir. Her iki böbrekte glomerullerin tümü yada çoğunluğu etkilenir. Bu hastalar daima belirgin olarak semptomatiktir ve mikroskobik yada gross hematüri ve proteinüri görülür. Hastaların % 50’den fazlasında bu durum nefrotik sendroma neden olur. Hipertansiyon ve orta dereceden ciddiye kadar değişen renal yetmezlik de yaygındır.

Bu dört tipte de benzer genel patogenetik mekanizmalar vardır ve DNA- anti DNA komplekslerinin depozitleri glomerul içinde birikir. İmmunglobulin ve komplemanın granuler depozitleri düzenli olarak mezengiumda tek başına bulunur ya da bazal membranda ve bazen de massif olarak glomerullerın içine girebilirler.

Elektron mikroskobunda, elektrodens immunkomplekslerin mezangial, intramembranöz, subepitelial ya da subendotelial lokalizasyonları görülebilir. Subendotelial depozitler ( endotel ve bazal membran arasında ) en yaygın olarak dıffüz proliferatif glnf tipinde görülür. Subendotelial depozitler genişler ve kapiller duvarda özel bir kalınlaşma yaparsa ışık mikroskobunda bu lezyon “ wıre loop” olarak adlandırılır.Bu durum sıklıkla aktif hastalığı yansıtır ve genellikle kötü prognozu gösterir.

Lupuslu hastalarda özellikle diffuz proliferatif glnf’i olanlarda sıklıkla interstisyum ve tübüllerde de değişikler vardır. Birkaç hastada tübülointerstisyel lezyonlar dominant anormallik olabilir.

DERİ: Hastaların çoğunda tutulur. Karakteristik eritem yüzü etkiler ve burun kemeri ile yanakları tutar. Yaklaşık olarak hastaların % 50’inde vardır. Fakat benzer bir rash ekstremitelerde ve gövdede de olabilir. Ürtiker, büller, makülopapüler lezyonlar ve ülserasyon da meydana gelebilir. Güneş ışınlarına maruziyet eritemi arttırır ya da alevlendirir. Histolojik olarak eritemli alanlarda; epidermisin bazal tabakasında likefaksiyon dejenerasyonu ile birlikte dermoepidermal bileşkede ödem izlenir. Dermiste değişken ödem ve perivasküler mononükleer hücre infiltrasyonu vardır. Damarların fibrinoid nekroz içeren vasküliti belirgin olabilir. İmmünflorösan mikroskobide dermoepidermal bileşke boyunca uzanan immunglobulin ve kompleman depozitleri gözlenir fakat SLE için diagnostik değildir. Çünkü benzer depozitler bazen skleroderma ya da dermatomyozitli hastaların derilerinde de görülebilirler.

EKLEMLER: Eklem tutulumu sıktır ve tipik lezyon noneroziv synovittir. Deformite önemsizdir ve artrit non erozivdir. Bu özellikler romatoid artritten ayırır. Lupus artritinin akut fazında, synoviumda nötrofil ve fibrin eksudasyonu ile subsynovial dokuda mononükleer hücre infiltrasyonu görülür.

PERİKARDİT ve diğer SEROZAL kavitelerin tutulumu: Serozal membranların infiltrasyonu akut, subakut ya da

kronik olabilir. Akut faz esnasında; mezotelial yüzeyler bazı vakalarda fibrinöz exuda ile kaplanır. Daha geç dönemde kalınlaşmış, opak ve kabarık fibröz doku serozal kavitenin parsiyel ya da total olarak obliterasyonuna sebep olur.

KVS TUTULUMU: Lupus’un bu sistemdeki primer formu perikardittir. Semptomatik ya da asemptomatik olabilir. Myokardit; nonspesifik mononukleer hücre infiltrasyonu şeklinde görülebilir fakat sıklığı azdır. Lupus’ta Libman-Sacks endokarditi olarak adlandırılan nonbakteriyel verrüköz endokardit görülür. 1-3 mm arası vejetatif depozitler, düzensiz, tek ya da multıpl formda kalpteki kapakların her iki yüzünde yerleşirler. Yerleşim, ya kapakçıkların hızlı kan akımına maruz kalan yüzeylerinde ya da alt taraflarında olur.

Bir dizi hastada koroner aterosklerozis nedeniyle koroner arter hastalığının angına ve MI gibi klınik belirtileri artmıştır. Bu belirtiler özellikle çok uzun süreli hastalığı olan ve özellikle kortikosteroid tedavisi uygulanan bu hastalarda bildirilmiştir. Aterosklerozisin hızlanmasının patogenezi açık değildir fakat koroner endotelin antifosfolipid antikorlarla ya da immunkomplekslerle hasarı aterosklerozise predispozan olabilir.

DALAK: Dalak gross olarak orta derecede büyür. Mikroskobık olarak kapsuler kalınlaşma ve follıküler hiperplazi yaygındır.Plazma hücreleri genellikle çok sayıdadır ve florösan mıkroskobıde Ig G ve Ig M türünde immunglobin içerdikleri görülebilir. Ayrıca santral penicillary arterlerde ( dalaktaki küçük arter dallarının tekrar tekrar alt birimlere ayrılması ile oluşan kümecikler) kalınlaşma ve perivasküler fibrozis görülür ki oluşan lezyonlar “ onıon skın “ lezyonlar olarak adlandırılır.

AKCİĞERLER: Hastaların yaklaşık % 50’sini etkileyen plörit ve plevral effuzyon en yaygın pulmoner tutulum şekilleridir. Daha az yaygınlıkta alveoler hasarın delili olarak ödem ve hemoraji meydana gelebilir. Bazı vakalarda kronik interstisyel fibrozis görülür. Bu bulguların hiçbiri lupusa sprsifik değildir.

DİĞER ORGAN VE DOKU TUTULUMU: KC’de portal traktta akut vaskülit ve nonspesifik lenfositik infiltrasyon oluşur. Kemik iliğinde ise LE hücresi denen ( hasarlı bir hücrenin denatüre nükleusunu yutmuş herhangibir fagositik lökosit, nötrofıl veya makrofaj gibi ) hücrelerin görülmesi kuvvetle SLE’yi düşündürür.

LENF NODLARI: Büyüyebilir ve hiperaktif folliküler ve plazma hücreleri izlenir ki bu değişiklik B hücre aktivasyonunu düsündürür.

SİSTEMİK SKLEROZİS ( SKLERODERMA )

Bu hastalıkta en sık etkilenen organ deri olmasına rağmen; GI trakt, böbrekler, kalp, kaslar ve AC’de sıklıkla etkilenir. Bazı vakalarda hastalık yıllarca deride sınırlı kalır fakat ileri dönemlerde renal, kardiak, pulmoner yetmezlik ve intestinal malabsorbsiyon nedeni ile ölüm meydana gelir. Hastaların çoğu adultlerdir fakat çocukluk döneminde de görülebilir. Son yıllarda klınik heterojenite nedeniyle hastalık klasifiye edilmiş ve iki kategoriye ayrılmıştır.

1) DİFFUZ SKLERODERMA

-Başlangıçta yaygın deri tutulumu

-Hızlı progresyon

-Erken dönemde visceral tutulum

2)LOKALİZE SKLERODERMA (morphea)

-Nispeten deri tutulumu ile sınırlıdır ve sıklıkla parmaklar, önkol ve yüz tutulur.Visseral tutulum geç mg.

Bu nedenle klinik gidiş daha iyidir.

Bazı hastalarda “Calcinozis, Raynaud’s Phenomenon, Esophageal dismotilite, Sclerodactyly ve Telenjekta- zi “ birarada bulunabilir ki CREST sendromu olarak adlandırılır.

Sistemik skleroziste aşırı fibrozis ve çeşitli immunolojik anormallikler vardır ve otoimmun cevaba sebeb olan antijenler identifiye edilememesine rağmen, immunolojik cevap ya sitokinlerin fibroblastları aktive etmesi ile ya küçük kan damarlarını hasara uğratmasıyla ya da her ikisi ile birlikte meydana gelmektedir. Bu hastalıkta iki önemli otoantikor ise; çok yüksek düzeyde spesifik olan DNA topoizomeraz I ( antı-scl 70 ) ve daha az sıklıkla görülen antisentromer antikordur. Fakat antisentromer antikor CREST sendromunda da çok önemlidir.

MORFOLOJİ:

DERİ– Hastaların büyük çoğunluğunda deride diffüz ve sklerotik atrofi vardır. En çok tutulan bölgeler: parmaklar, üst ekstremitelerin distal bölgeleri, kollardan omuz, boyun ve yüze uzanan kısımlardır. Erken dönemlerde; etkilenen deri bölgeleri biraz ödemli ve hamur kıvamındadır. Histolojık olarak, akut fazda ödem ve perivaskuler infiltrasyon CD4+ T hücrelerini içerir, beraberinde kollajen liflerde dejenerasyon ve şişme mg. Kapiller ve küçük arterlerin ( çap 50-150 mıkron ) bazal laminasında kalınlaşma, endotel hücre hasarı ve parsiyel oklüzyon görülür. İlerleyen dönemlerde dermiste, ödematöz ( akut ) fazın yerini progresif fibrozis alır. Özellikle papiller dermiste yoğun kollajen bantlar artar ve incelmiş epidermis boyunca uzanırken retelerde kayıp vardır. Dermal eklerde atrofi, sklerozisin ekrin ter bezlerinin etrafını sarma eğilimde olması ve dermal arteriol ile kapillerin duvarında hyalin kalınlaşma belirgin mikroskobik bulgulardır. Ayrıca dermiste değişik çeşitlilikte hafif ve nonspesifik inflamatuar reaksiyon görülebilir.Özellikle CREST sendromlu hastalarda olmak üzere, fokal ve bazen de diffüz subkutanöz kalsifikasyon gelişebilir. İlerleyen evrelerde parmaklar giderek incelir, pençe el görünümü ortaya çıkar ve eklemlerin hareketi sınırlanır. Yüzde de maske yüz görünümü oluşur. Kan akımındaki azalma, kutanöz ülserasyonlarla sonuçlanabilir ve terminal falankslarda atrofik değişiklikler ve bazı vakalarda parmak uçlarında otoamputasyon meydana gelebilir.

SİNDİRİM KANALI-Hastaların yarısından fazlasında etkilenme olur. Barsakların her seviyesinde progresif atrofi vardır ve kas tabakasının yerini kollajen fibriller alır. En ciddi tutulum özofagustadır. Özofagusun üst 2/3’ ünde Kauçuk-hortum ( rubber hose ) sertliği gelişir. Mukozada incelme, ülserasyon ve submukoza ile lamina proprianın aşırı kollojenizasyonu olabilir. İnce barsaklarda villus ve mikrovillus kaybı malabsorbsiyon sendromuna neden olabilir.

KAS İSKELET SİSTEMİ– Hastalığın erken dönemlerinde synoviumdaki inflamasyon, synovial yumuşak dokulardaki hipertrofi ve hiperplazi ile birliktedir. Fibrozis geç dönemlerde mg. Bu değişiklikler Romatoid artriti hatırlatır fakat buradaki eklem destrüksiyonu RA’daki gibi yaygın değildir.

BÖBREKLER– Vakaların 2/3’ ünde renal anormalliklere rastlanır ve anormallıkler damar duvarlarındadır. Renal yetmezliğin AKUT formunda interlobuler arterlerde ( 150-500 mıkron ) intimal kalınlaşma ve mikzoid fibröz doku izlenir. Subendotelial fibrin depozitleri ve intimal hemoraji de görülebilir. Arteriollerde sıklıkla fibrinoid nekroz ve tromboz vardır. Glomerüller, akut iskemik değişikliklerin çeşitli aşamalarını ve nadiren intrakapiller fibrin trombusleri içerirler.KRONIK formda arterlerin lumeni yoğun konsantrik intimal fibroelastozis ile daralır. İlaveten, çeşitli derecelerde glomerulosklerozis ve tübüler atrofi vardır.

Progresif sistemik sklerozisteki renal lezyonlar HUS ve malign HT’daki lezyonlarla benzerdir. AT’da iyi bir anamnez ve labaratuar verileri önemlidir.

AKCİĞERLER- %50’ den fazla hastada tutulum vardır. Diffuz alveoler ve interstisyel fibrozis gözlenebilir. Ayrıca küçük pulmoner damarlarda çeşitli derecelerde fibröz kalınlaşmalar olabilir. Bazı vakalarda, alveollerin duvarlarıkalınlaşırken, bazılarında alveoler sahaların distansiyonu ve septaların rüptürü sonucu kist benzeri kaviteler mg. Bu radyolojık görüntü ile idiopatik pulmoner fibrozise benzer ve AT’da diffüz pulmoner interstisyel hastalıkla r göz önünde bulundurulmalıdır.

KALP– Hastaların 1/3’ ünde effüzyonlu perikardit ve intramyokardial arteriollerin kalınlaşması ile birlikte myokardial fibrozis görülebilir. Buna rağmen klınik myokardial tutulumun yaygınlığı azdır.

ROMATOİD ARTRİT

RA, deri, kan damarları, kalp, AC’ler ve kas gibi bazı organ ve dokuları etkileyen, kronik sistemik inflamatuar bir hastalıktır. Özellikle eklemlerde nonsüpüratif proliferatif synovit yaparak eklem kıkırdağını destrükte eder ve eklemin ankilozuna neden olur.

Populasyonun % 1’ inde görülür. Kadınlarda erkeklerden 3-5 kat fazladır ve 3. ve 4. dekatta pik yapar.

MORFOLOJİ-

 

KAS İSKELET SİSTEMİ: En ciddi bulgular eklemlerdedir. Başlangıçta synovium ödemli, kalınlaşmış ve hiperplastik değişim gösterir, düzgün sınırlıdır ve yapısı hassastır. Synovial stromada, yoğun perivasküler inflamatuar infiltrat içeren lenfoid folliküller, plazma hücreleri ve makrofajlar bulunur. Vaskülarite süperfisial hemosiderin depozitleriyle birlikte artar ve nadiren dev hücreler izlenir.Organize fibrin agregatları synoviumun bir kısmını kaplar ve eklem aralığında yüzer “rice badies” olarak adlandırılır. Nötrofiller synovial sıvıda birikir ve yüzey boyunca kümelenir fakat sıklıkla derinlere synoviositlere kadar penetre olamazlar. Eklem sıvısının volümü artar ve bulanıktır.İnflame ve hiperemik synovium eklem yüzeyine ilerler, pannus formasyonunu oluşturur ve alttaki kartilajda destrüksiyona neden olur.İnflamatuar hücreler tarafından salınan mediatörlerle ve synoviositlerin osteoklastik aktivite göstermesiyle artiküler erozyonlar, subkondral kistler ve osteoporozis oluşur.Zamanla da ankiloz formasyonu gelişir.Tendinoligamentöz tutulum sıklıkla artritle beraberdir.İnflame synovial yapı irreversibl hasara, hatta tendonların ve ligamanların rüptürüne bile sebep olur.

DERİ:En yaygın klinik şekil, hastaların %25’ inde meydana gelen romatoid nodüllerdir.Tutulum, ciddi hastalıkla birliktedir ve tutulan bölgeler önkolun ulnar yüzü, el bilekleri, oksiput ve lumbosakral bölge gibi basınca maruz kalan yerlerdir.Daha az sıklıkla AC’ler, dalak, perikard, myokard, kalp kapakları, aort, ve diger organlarda da bu formasyon oluşabilir.Romatoid nodüller, subcutan dokuda sert, ağrısız, yumuşak yada oval şekillidir.Mikroskopik olarak nodulün santralinde, etrafını belirgin olarak epiteloid histiyositlerin ve çok sayıda lenfosit ve plazma hücrelerinin çevirdiği fibrinoid nekroz izlenir.

KAN DAMARLARI:Ciddi eroziv hastalığı, romatoid nodulleri ve yüksek titrede RF pozitifliği olan hastalar vaskülitik sendrom gelişimi için risk faktörleridir.Sıklıkla küçük arterlerin vasa nervorum ve dijital arterler gibi segmentleri endarteritis obliterans ile obstrükte olur; bu durum medial nekroz, periferal nöropati, ülserler ve gangrenler ile sonlanır.Bu tutulum şekli PAN’ a benzer fakat RA’daki fark böbrek tutlumunun olmamasıdır.Lökositoklastik venülit, purpura, kutanöz ülserler ve tırnak yatağı infarktları oluşturur.

DİĞER ORGANLAR:Nonspesifik inflamasyon, romatoid noduller ve vaskülit özellikle gözler, AC’ ler ve kalpte görülebilir.RA, splenomegali ve nötropeninin kombine görülmesine “ Felty Sendromu “ denilmektedir.

ÜLSERATİF KOLİTİS

ÜK, etyolojisi bilinmeyen, uzun süreli, remisyon ve ekseserbasyonla seyreden bir hastalıktır. Her iki sekste de eşit sıklıkla görülür. 20-30 yaş ve 70-80 yaş arası olmak üzere iki piki vardır fakat çocukluk da dahil her yaşta görülebilir.

Hastalık sıklıkla rektosigmoid alandan başlar, bazı vakalarda rektuma lokalizedir ( ülseratif proctitis ) fakat çoğu örnekte yayılım proksimaledir ve bazen de tüm kolonu tutar (pankolitis).

MAKROSKOBİK GÖRÜNÜM: Hastalığın evresine göre değişir. Akut formda; barsağın mukozal yüzeyi kan ve mukustan dolayı parlak ve ıslaktır sıklıkla peteşiyal hemorajiler izlenir. İrreguler konfigürasyonda çeşitli büyüklüklerde ülserler görülür.Tipik olarak küçük ve multipl olan sesil, kırmızımsı psödopolipler izlenir.

İlerleyen evrelerde barsak fibrotik hal alır, daralır ve kısalır. Skatrisyel stenoz, inflamatuar kitle ile beraberdir. Bu durum klinik ve radyolojik olarak karsinomla karıştırılabilir. Kolektomi sonrası iliostomi ve kolostomiyle kolon defonksiyone hale gelirse; lümende aşırı derecede daralma, duvarın bütün komponentlerinde atrofi ve perikolik yağ dokusunda artış gözlenebilir.Remisyon aşamasında ülserasyon olmayabilir, submukozal yağ birikimi artabilir ve mukoza atrofik olabilir. Birkaç vakada mukoza normal izlenebilir.

MİKROSKOBİ: ÜK primer olarak mukoza ve submukozayı tutar.Akut fazda lamina propriada artmış sayıda inflamatuar hücreler vardır. Glandüler lümende nötrofiller taplanır ve kript absesi olarak adlandırılır.Bunlar, glandların progresif destrüksiyonuna neden olur, stoplazmik mukusta belirgin azalma ve düzensiz yapılanma sonucu atrofik ve rejeneratif değişikliklerin bir kombinasyonu oluşur. Rejeneratif değişiklikler nükleer genişleme ile ve mitotik aktivitede artmayla kendini gösterir. Total müsin azalır. Paneth hücreleri normalde çekumdan sonra görülmezken ÜK’de paneth hücre ekspresyonu olur ama bu durum diğer inflamatuar ve neoplastik hastalıklarda da görülür.

ÜK’de stromadaki inflamatuar infiltrat nötrofilleri, lenfositleri, plazma hücrelerini, az sayıda histiyosit ve mast hücrelerini içerir; epiteloid hücrelerve dev hücreler yoktur. Bu infiltrat, özellikle rektumda çok sayıda lenfoid folekülle birlikte olabilir ve kriptlerin belirgin distansiyonuna neden olur. Kan damarları dilate olabilir ve mukozal kapillerde trombüsler görülebilir. İnflamasyon, muskularis mukozanın yukarısında kalabilir ya da submukozaya uzanabilir. Ülserler nonspesifik granülasyon dokusu içerirler. Psödopolipler, hiperemik ve inflame mukozadan oluşan granülasyon dokusundan ibarettir.Nadiren psödopoliplerde belirgin reaktif stromal hücreler bulunabilir, malignite ile karıştırılmamalıdırlar. Bazı vakalarda mukozal rejenerasyon villus konfigürasyonundagelişir ve ince barsak mukozasını hatırlatır. Hastalığın evresine bağlı olarak submukoza normal, inflame, hiperemik, yağla infiltre ya da fibröz hal almış olabilir. Bazı vakalarda submukozadaki glandlar müskülaris mukozanın içine hernie olabilirler ve sıklıkla hipertrofiktirler. Vakaların % 10’ unda submukozal arterler trombozlu ya da trombozsuz endarteritis obliterans özelliği gösterirler. Müskülaris eksterna genellikle normal ya da hafif hipertrofiktir ve subserozal minör fibrözis görülebilir.

Remisyon fazında; mukoza normal görünümdedir. Müsin içeriğinde hemen hemen totale yakın düzelme

gözlenir. Bununla birlikte irreguler glandlarda anlaşılması güç mikroskobik anormallikler tespit edilebilir. Kriptlerin

tabanı ile muskularis mukoza arasında paneth hücreleri, hiperplastik endokrin hücreler, nötrofillerve lamina

propriada liposit adacıkları gözlenir.

Ülseratif kolitli hastaların eğer rektal biopsileri normalse tanı muhtemel değildir. Buna rağmen özellikle çocuklarda, steroid ve 5-ASA tedavisi alanlarda çok hafif değişiklikler olabilir.

ÜK, gastrointestinal traktın diğer kısımlarına da yayılır. İleum 1/3 vakada, appendix %60-70 vakada etkilenir. Appendix tutulumu mutlaka etkilenen çekumla beraberdir. Anal kanalın sıklıkla glandüler epiteli tutulur ve transizyonel mukozanın bazı vakalarda hiperplastik değişiklikler gösterdiği izlenebilir. Anal lezyonlar vakaların % 10’ unda; orta hatta dorsal fissür, deride ekskoriasyonlar, akut perianal yada iskiorektal apseler yada rektovaginal fistüller şeklinde görülür.

ÜK’li bazı hastalar KC hastalığı ile birliktedir. Karaciğerde yağ infiltrasyonu, apseler, siroz, siklerozen kolanjit, perikolanjit ve nadiren de bilier traktın karsinomları görülür. ÜK’nin diğer uzak belirtileri artrit, üveit, pyoderma gangrenozum, wegener granülomatozisinin sınırlı formlarıdır.

ÜK’nin lokal komplikasyonları : perforasyon, buna bağlı peritonit ve apseler, toksik megakolon, sıklıkla iliak vende olmak üzere venöz tromboz ve gelişme insidansı belirgin olarak yüksek olan karsinomdur.

KRONİK VİRAL HEPATİT

Kronik hepatit; klinik, biyokimyasal ve serolojik delillerin 6 aydan uzun süre ile devamlılığı ya da hepatik hastalığın relapsı durumudur. Kronik hepatit vakalarının çoğundan hepatit virüsleri sorumlu olmasına rağmen Wilson hastalığı , alfa-1 antitripsin eksikliği, kronik alkolizm, bazı ilaçlar ( İNAH, alfa metildopa, metotreksat ) ve otoimmünite gibi faktörler de sorumludur.

Otoimmün hepatit; kronik hepatitin etyolojisi bilinmeyen bir formudur. Klinik ve histolojik özellikleri aslında kronik viral hepatitten ayırt edilemez. Özellikleri :

– 70 % oranında kadınlarda görülür, özellikle genç yaştakilerde ve perimenopozal dönemdekilerde

– Belirgin hipergamaglobulinemi vardır.( Ig G artar ).

– Vakaların 80 %’nde serumda otoantikorlar yüksektir; ANA,SMA ( Anti-smooth muscle antikor),AMA ( antimitakondriyal) ve LKM ( anti liver and kidney mikrozom antikoru) dir.

– Steroide terapotik yanıt vardır.

MORFOLOJİ : Histolojik özellikler kronik aktif hepatitin diğer formları ile ortaktır. Periportal ve lobüler inflamasyonla birlikte lenfoplazmositik portal infiltrasyon vardır. HCV infeksiyonunda da ortak özellikler gözlenir ki bunlar ; safra duktas hasarı, safra duktus kaybı, lobüler inflamasyon ve nekroz, yağlanma ve portal traktta lenfoid agregatlardır. HCV enfeksiyonu ile otoimmün hepatit arasında serolojik ve klinik düzeyde de benzerlikler vardır . Otoantikorlar sıklıkla kronik HCV enfeksiyonunda da bulunurlar ve otoimmün hepatitli hastalar sıklıkla anti-HCV antikoruna sahiptir.

Kronik hepatitte progressif hastalığın histolojik işareti piece-meal nekrozdur ve bu sayede kronik inflamatuar infiltrasyon portal trakttan, bitişikteki parankime yayılır. Beraberinde, limiting plate içindeki hepatositlerde nekroz gözlenir. Akut hepatitle birlikte köprüleşme nekrozu; porto-portal, sentro-sentral ve porto-sentral zonları bağlar. Piece-meal ve köprüleşme nekrozu göstermese bile hastalığın kaçınılmaz progresyonu şöyledir. Hepatositlerin sürekli kaybı sonucu fibröz septum formasyonu oluşur. Beraberinde hepatosit rejenerasyonu vardır ve sonuç sirozdur.

Kronik aktif hepatitin biyopsi raporunda inflamasyonun derecesi ve nekrozun tipi ( piece-meal, bridging, confluent ya da submasive) belirtilmelidir.

PRİMER BİLİER SİROZ

PBC, küçük intrahepatik safra kanallarının destrüksiyonu ile karakterize etyolojisi bilinmeyen yavaş progressif seyirli bir hastalıktır. Genelde orta yaşlı kadınların hastalığıdır (2. yada 3. dekatta ) ve kadın/erkek oranı 6/1’ dir. Başlangıcı sinsidir ve sıklıkla kaşıntı ile prezente olur. Sarılık geç dönemlerde mg.Hepatomegali tipiktir.Geç dönemlerde kolesterol retansiyonunun sonucu olarak ksantomlar ve ksantelazmalar meydana gelir.Hastaların % 95’ inde antimitokondriyal antikorlar ( AMA ) vardır. AMA’ nın 9 farklı tipinden 4’ ü ( anti M2, anti M4, anti M8, anti M9 ) PBC’ da bulunur ve en önemlisi anti M2’ dir.

MORFOLOJİ: Makroskobik olarak; KC başlangıçta normal görünürken, hastalık ilerledikçe safra stazı nedeniyle yeşile boyanır. Kapsül düzdür ve uniform mikronodülariteler ortaya çıkana kadar parlaktır. Başlangıçta KC ağırlığı normalken inflamasyonla birlikte ağırlık da artar, hastalığın son döneminde ağırlık biraz azalır.

Mikroskobi: PBC, küçük safra kanallarının fibrozisine ve siroza neden olan durumların prototipidir.Dört histolojik evre tarif edilmiştir.

I) Duktus lezyonları ( interlobuler safra kanallarının granülomatöz destrüksiyonu )

II) Periportal hepatitle birlikte duktal proliferasyon

III) Skar gelişimi, köprüleşme nekrozu ve septal fibrozis

IV) Siroz

Dört ayrı evre tanımlanmasına rağmen, PBC; KC’ in farklı bölgelerinde farklı şiddette değişken bir hastalıktır. Bu nedenle daha dikkatli incelendiğinde portal trakt hasarının belirgin olduğu ve bunu parankimin progressif hasarının takip ettiği görülür.

PORTAL TRAKT LEZYONU: İnterlobuler ve septal safra kanallarının fokal destrüksiyonu ve granülomatöz lezyonu sözkonusudur. Etkilenen portal traktta, lenfositlerin yoğun olduğu, beraberinde histiositler, plazma hücreleri ve az sayıda eozinofilin bulunduğu lenfoid formasyon izlenir. Duktus epiteli dejenerasyon ve nekroz gösterir. Granülomlar ve lenfoid infiltrat lobuler parankim içinde de bulunabilir. Zamanla limiting plate erode olur.

PROGRESSİF LEZYON: Burada normal, interlobuler safra kanallarına nadir olarak rastlanır ve ekstrahepatik obstruksiyona benzer şekilde sekonder obstruktif değişiklikler mg. Portal trakta bitişik hepatositlerde Mallory Bady’ler olabilir. Başlangıçta portal trakt inflamasyonu belirgindir, parankime doğru ilerler ve bitişik hepatositlerde harabiyete neden olur.( Piecemeal nekrozis ) Zamanla inflamasyon azalır, granülomlar ve duktus lezyonları seyrekleşir. Hepatositlerde kayıp, fibrozis ve nodüler rejenerasyon siroz gelişimine neden olur.

İNSÜLİN BAĞIMLI DİABETES MELLİTUS

DM, glukoz kullanımını bozan ve hiperglisemiyi indükleyen metabolik hastalıkların bir grubudur. Tip I ( insülin bağımlı -IDMM ) ve Tip II (insülin bağımlı olmayan-NIDDM ) olmak üzere iki gruba ayrılır.

PATOGENEZ: Diabetin Tip I formu, beta hücre kitlelerinde azalma ile sonuçlanan ciddi absolut insülin eksikliği ile karakterizedir. Sıklıkla çocuklukta gelişir, klınik bulgularını pubertede verir. Hastalar yaşam boyu insüline bağımlıdır ve insülin eksikliğinde ketoasidoz ve koma gibi akut metabolik komplikasyonlar meydana gelir.

Adacık hücre hasarında genetik ( MHC Class II genleri HLA DQ, DP, DR ) yatkınlık, otoimmünite ve çevresel etkenler ( bir virüs, kimyasallar, toksinler ya da diet içeriği ) suçlanmıştır. Dolaşımda hastaların % 90’ ında adacık hücre antikorları ( ICA ) tanının ilk yılında tespit edilir. Stoplazmik antikorlar büyük çeşitlilik gösterirler ve adacık hücre antijenleri de bulunur ki bunlar 64-kd glutamik asit dekarboksilaz ( GAD ), sialoglikolipid ve insülindir. 64-kd GAD’ nın rolü kesinlikle ilginçtir çünkü GAD antikoru IDDM’ nin iyi bir predüktörüdür.

DİABETİN GEÇ KOMPLİKASYONLARI

Diabetteki geç sistemik komplikasyonlar morbidite ve mortalitenin en önemli sebebidir. Diabetin tipi ne olursa olsun hastaların çoğu 10-15 yıllık diabet hastası iken morfolojik değişiklikler bulunur. Küçük damarların bazal membranlarında ( mikroanjiopati ), arterlerde (aterosklerozis ), böbreklerde ( diabetik nefropati ), retinada (retinopati), sinirlerde (nöropati ) ve diğer dokularda disfonksiyonun klınik delillerivardır.

A) ADACIKLARDAKİ DEĞİŞİKLİKLER : Tıp I DM’ da, Tip II’ ye göre daha fazla olasılıkla adacıklarda değişiklikler olur. Bir ya da daha fazla değişiklik birbirini takip eder:

I) Adacıkların sayısında ve büyüklüklerinde azalma: Tip I diabette ve özellikle hızlı gelişen hastalıkta görülür. Adacıkların çoğu küçük olup göze çarpmazlar ve rutin boyamalarda kolay ayırt edilemezler.

II) Adacıkların sayısında ve büyüklüklerinde artma: Bu durum diabetik annelerden doğan diabetik ya da nondiabetik infantlarda meydana gelir. Muhtemelen maternal hiperglisemiye neden olur ve fetal adacıklarda kompanzatuar hiperplazi meydana gelir.

III) Beta hücre degranülasyonu: İnsülinin sekretuar depolarının azalmasına bağlı olarak hücrede hasar meydana geldiği düşünülmektedir.

IV) Adacıklarda fibrozis

V) Adacıkların yerini amiloidin alması: Özellikle Tip II diabette mg ve amiloid depozitleri polipeptid amilindir. (islet amiloid polipeptid olarak da adlandırılır-IAPP )

VI) Lökositik infiltrasyon: Adacıkların içinde, çevresinde ağır bir lenfositik infiltrat vardır ve insülitis olarak adlandırılır. İnfiltrat hem CD 4 hem de CD 8 + T hc’ni içerir. İnsülitis daha çok genç ve diabet hikayesi kısa olan semptomatik hastalarda görülür.

B) DİABETİK MİKROANJİOPATİ: Deri, iskelet kası, retina, renal glomeruller ve renal medulla kapillerlerinin bazal membranlarında kalınlaşma ile karakterizedir.

Morfoloji: Işık mikroskobide; homojen bazen de çok tabakalı hyalin madde ile bazal membran kalınlaşmış ve genişlemiş olarak görülür ve PAS ile güçlü pozitif boyanır. Burada “hyalin arteriosklerozis” kavramından söz etmek istiyorum. Hyalin arteriosklerozis hipertansiyonla birlikte görülen bir durumdur fakat hem prevalansı hem de ciddiyeti diabetiklerde daha fazladır. Arteriollerin duvarında, lümenin daralmasına neden olan amorf ve hyalin bir kalınlaşma vardır.

C) DİABETİK NEFROPATİ: Böbrekler diabette ciddi olarak hasara uğrayan organlardır ve genellikle renal

mikrovasküler hastalıktan dolayı renal yetmezlik ve juvenillerle adultlerde ölüm meydana gelir.

Görülebilecek lezyonlar 3 farklı patterndedir.

I) Glomeruler tutulum

a- Diffüz glomerulosklerozis

b- Nodüler glomerulosklerozis

c- Exudatif lezyonlar

Sonuçta proteinüri ve KBY gelişir.

II) Arteriolosklerozis: Bening nefrosklerozis olarak adlandırılır ve sıklıkla hipertansiyonla birliktedir.

III) Pyelonefrit ve bazı vakalarda nekrotizan papillit meydana gelir ki bakteriyel üriner trakt enfeksiyonu vardır.

* DİFFÜZ GLOMERULOSKLEROZİS: Diabetik nefropatide en yaygın lezyondur. Kapiller duvarda kalınlaşma

ve mezengial matrikste diffüz artma vardır. Glomerul bazal membran kalınlaşması önemli bir bulgu olup hem diffüz hem de nodüler tipte görülür

* NODÜLER GLOMERULOSKLEROZİS: Bu lezyon, mezengial interkapiller bölgeleri, özellikle de aselüler

alanlarını etkiler. Histokimyasal olarak nodüller, bazal membran ve mezengial matriks benzeri reaksiyon verir. Nodüller eozinofilik ve arjirofiliktir. PAS + reaksiyon ve Masson’s trıkrom ile yeşil, mallory’s boyası ile mavi boyanır. Ultrastrüktürel olarak, mezengial matriksteki artıştan dolayı mezengium massif olarak büyür ve lipid damlaları, değişken elektrodansitede granüller, kalsiyum depozitleri ve kollajen fibriller içerir. Nodüller etrafındaki kapiller ağ, bu ekspansiyondan dolayı daralır, buna karşın anevrizmalar da görülebilir.

Diabetik glomeruloskleroziste amiloidin diffüz ya da nodüler depozitleri görülebilir. Diabetteki en önemli

tübüler değişiklikler ise tübüler bazal membranın diffüz kalınlaşmasıdır. Hastalık ilerledikçe tübüllerde atrofi ve interstisyel skar meydana gelir.

D) DİABETİN OKULER KOMPLİKASYONLARI: Diabet gözde retinopati, katarakt formasyonu ve glokoma neden olur. Retinopati olasılığı yaşla artar.

Morfoloji: Retinopati, nonproliferatif ve proliferatif olmak üzere iki forma ayrılır.

A ) Nonproliferatif retinopati:

Şu komponentleri içerir

  • İntraretinal, periretinal hemorajiler
  • Retinal eksuda

– Ya “soft” mikroinfarkt şeklinde

– Ya da “hard” plazma protein ya da lipid depozitleri şeklindedir

  • Ödem
  • Venöz dilatasyon
  • En önemlisi “ Retinal kapillerde kalınlaşma ( mikroanjiopati ) ve mikroanevrizma formasyonu”
  • Bazal membran değişikliklerine sekonder gelişen retinal kapiller perisitlerin kaybı

B ) Proliferatif retinopati:

Neovaskülarizasyon ve fibrozisle beraberdir. Özellikle makula etkilenirse körlüğe neden olur. Yeni oluşan kapillerlerin rüptürüne bağlı vitröz hemorajiler görülür. Hastaların yaklaşık yarısında retinal mikroanevrizma ve nodüler glomerulosklerozisle birliktelik vardır.

İDİOPATİK TROMBOSİTOPENİK PURPURA ( İTP )

Bu kronik otoimmün hastalıkta, dolaşımdaki trombositler, antitrombosit antikorlar tarafından tahrip edilir.

Trombositlerin immün aracılı yıkımı bazı farklı durumlarda da meydana gelebilir. Bu durumlar; SLE, AIDS, viral enfeksiyonu takiben ve bir ilaç tedavisinin komplikasyonudur. Bu sekonder formlar bazen idiopatik otoimmün tipi taklit edebilirler ve bu nedenle ITP tanısı diğer trombositopeni yapan nedenler ekarte edildikten sonra konulabilir. ITP genellikle çocuk doğurma yaşındaki kadınlarda görülür.

MORFOLOJİ: Başlıca lezyonlar dalak ve Kİ’dedir.

DALAK: Makraskobik olarak dalak normal büyüklüktedir. Mikroskobide; sinüzoidlerde konjesyon ve

hiperaktivite, splenik foliküllerde genişleme ve germinal merkezlerin belirginliği izlenir. Bazı vakalarda, megakaryositler sinüslerin duvarlarında ve içinde yer alırlar.Bu bulgular ITP’ ye spesifik değildir.

KEMİK İLİĞİ: Kİ değişiklikleri de hastalığa spesifik değildir. Kİ çoğunlukla normaldir. Kİ’nin etkilendiği

vakalarda megakaryositlerin sayısı genellikle artar. Bazıları immatür büyüklükte, nonlobule, tek nukleusludur.Bu bulgular artmış trombopoezin göstergesidir çünkü periferde yıkım vardır. Kİ yetmezliğine bağlı trombositopenilerde ise Kİ’ de megakaryositlerin sayısı azalır ve tanıda ITP’den uzaklaştırır.

ITP’de deri, kavitelerin serozal yüzeyleri, epikart, endokart, AC’ler ve üriner trakt mukozasında peteşiler ve

ekimozlar görülür. Hemorajiler, beyin, eklem aralıkları, nazofarinks ve GİS’te de olma eğilimindedir.

OTOİMMUN ( GRANÜLOMATÖZ ) ORŞİT

Granülomatöz orşit, orta yaşlı erkekler arasında tüberküloza bağlı olmayan tek taraflı testiküler şişliklerin nadir bir sebebidir. Şişlik ağrısızdır ve bazen başlangıçta ateşle birliktedir. Histolojik olarak hem spermatik tübüllerde hem de intertübüler konnektif doku içinde granülomlar vardır. Lezyon tüberküllere benzer fakat biraz farklıdır. Fibroblastlar ve lenfositlerin kenarlarında yer aldığı lezyon içinde plazma hücreleri ve arada az sayıda nötrofiller yer alır. Otoimmün temelden şüphe edilmesine rağmen, lezyonların sebebi bilinmemektedir.

İNFLAMATUAR MYOPATİLER

Bu grubu dermatomyozit, polimiyozit ve inklüzyon body myoziti girmektedir. Bu hastalıklar tek başlarına ya da özellikle sistemik sklerozis olmak üzere diğer otoimmün hastalıklarla beraber görülürler.

DERMATOMYOZİT : Dermatomyozitli hastalarda deri ve iskelet kası tutulumu vardır. Hastalığın başlangıcı çocukluk çağı ya da erişkin dönemidir ve diğerlerinden farklı olarak deri rashı ile karakterizedir. Rash, ya kas hastalığı ile birlikte ya da ondan önce başlar. Klasik Rash, leylak ya da açık mor renkli olup üst göz kapaklarında yerleşir ve periorbital ödem eşlik eder. Sıklıkla beraberinde ; parmak eklemleri, dirsek ve el bileklerinde kabuklu eritematöz erüpsiyonlar ya da koyu kırmızı yama tarzında lezyonlar görülür ( Grotton’s lesions). Kas zayıflığı tipik olarak proksimal kasları etkiler, yavaş başlangıç gösterir. Bilateral ve simetriktir. Bazen özellikle çocuklarda, gastrointestinal traktta ülserasyon ve yumuşak doku kalsifikasyonları gibi eksramüsküler bulgular olabilir. Dermatomyozitli kadın hastalarda normal populasyona göre visseral organlarda özellikle AC, overler ve midede hafif yüksek kanser gelişim riski vardır.

MORFOLOJİ : Perimysial konnektif doku içinde ve küçük kan damarları çevresinde inflamatuar infiltrat izlenir. Perifasiküler atrofi inflamasyonun olmadığı ya da hafif olduğu durumlarda bile tanı için yeterlidir. İlaveten kas fibrillerinde nekroz, fragmantasyon ve birkaç sarkolemmal nükleer proliferasyon izlenir. Vasküler endotelial hasar ve fibrozisin sonucu olarak intramüsküler kapillerde dramatik azalma ve geç dönemde yağ infiltrasyonu ile fasiküler atrofi belirgin hale gelir.

POLİMİYOZİT : Burada da dermatomyozitteki gibi kas tutulumu vardır. Fakat buradaki fark deri tutulumunun olmaması ve sıklıkla adültlerde meydana gelmesidir.

Mikroskobik olarak ; myofibriller CD8 T hücreleri tarafından direk hasarlanırlar ve inflamatuar hücreler endomisyumdadır. Lenfoid hücreler sağlıklı kas fibrillerinin etrafında ya da fibrilleri istila etme eğilimindedir. Hem nekrotik hem de rejeneratif fibriller vardır. Vasküler hasar lehine bir bulgu yoktur.

POLİARTERİTİS NODOZA ( PAN )

PAN, damar duvarlarının nekrotizon inflamasyonu ile karakterize bir hastalıktır. İki formu tanımlanmıştır :

1) Klasik form : Kussmaul Maier Disease olarak da bilinir.

2) Mikroskobik form : Hipersensitivite anjiitis olarak da bilinir.

Bu iki form ayrı ayrı tanımlanmıştır fakat klinik ve patolojik olarak beraberlik olabilir.

Klasik ya da makroskobik form primer olarak müsküler arterleri etkiler ve sıklıkla arterlerin dallanma noktalarındadır. Akut ve iyileşmiş formlar gibi gelişimin çeşitli derecelerindeki lezyonları ve anevrizma formasyonunu oluşturur. Sıklıkla böbrekler ve gastrointestinal traktın organları etkilenir. AC’ler genellikle etkilenmez. Diğer otoimmün hastalıklardan farklı olarak erkekler kadınlardan 2 kat daha fazla etkilenir ve 6. dekadda pik yapar. 1/3 hastada HBV ile birliktelik vardır. 30% hastada P-ANCA / MPO ANCA antikorları hastaların serumlarında tespit edilir. Renal tutulum % 80-90 vakada vardır ve bel ağrısı ve hematüri ile kendini gösterir. Hipertansiyon yaygın bir klinik bulgudur ve ciddi ya da öldürücü olabilir. Progressif renal yetmezlik genellikle geç bulgulardandır. Renal lezyonlarda mikroskobide ; renal, interlobüler ve arkuat arterler gibi orta büyüklükteki arterleri içeren nekrotizon arterit görülür. Lezyonlar oldukça fokal, daha çok bifurkasyon bölgelerinde olup zayıf damar duvarları anevrizmal dilatasyon oluştururlar. Inflamatuar proçes damar duvarının bir kısmını ya da tamamını tutar ve lökositik infiltrasyon beraberinde fibrinoid nekroz ve fokal intralüminal trombozla karakterizedir. Lezyonlar fokal olduğu için iğne biyopsi materyalleri her zaman vaskulitin delili olamaz. İskemiye sekonder gelişen skar olanları tek lezyon olabileceği gibi, damarlardaki iyileşen lezyonlarla da birlikte olabilirler. Skar olanları medial fibrozis ve elastik laminanın parçalanmasıyla karakterizedir.

İskemiyle birlikte glomerullerde de değişiklikler meydana gelir. Glomerul küreciklerinin sklerozisi ve çeşitli derecelerde kollaps izlenirken jukstaglomeruler apparatus sıklıkla hiperplastiktir.

Mikroskobik form, sıklıkla AC’leri tutar ve astmatik semptomlarla kendini gösterir ve eozinofili ile birliktedir. Cilt tutulumu yaygındır palpabl purpura ile karakterizedir. Mikroskobide ; AC’ler ve dermisteki küçük arterler, venler ve kapillerde nekrotizan inflamasyon ile karakterizedir ve oluşan lezyonlar eş yaştadır. Böbrekte daha küçük arterler, arterioller ve glomeruller etkilenir. Glomeruler tutulum; fokal ve segmental nekrotizan glomerulonefritten, ciddi diffüz kresentrik glomerulonefrite kadar değişir. Glomeruler sklerozis olanlarında fokal ve segmental olarak iyileşmiş ve iyileşmekte olan lezyonlar görülür. Eozinofilleri içeren bir tübülointerstisyel infiltrat da sıklıkla vardır.