Adrenerjik İlaçlar
Adrenerjik ilaçlar, doğal (endojen) katekolaminler, sentetik katekolaminler ve sentetik non-katekolaminlerden oluşur. Sentetik non-katekolaminler de kendi aralarında direkt ve inditrekt etkililer olarak ayrılır. Bu ilaçlar sempatik sinir sisteminin endojen katekolaminlerle uyarılmasına benzer yanıtlar oluşturur. Oluşan etkiler; 1. vazokonstrüksiyon, 2. vazodilatasyon, iskelet kaslarında, 3.bronkodilatasyon 4. Kardiak stimülasyon, kalp hızında artış, 5. Miyokardial kontraktilite artışı ve disritmi eğilimi, 6. Hepatik glukojenoliz, 7. Yağ dokusundan serbest yağ asitlerinin salınması, 8. insülin, renin ve hormonlarının modülasyonu, 9. santral sinir sisteminin uyarılması ve 10. hipopotasemi olarak özetlenebilir.

Klinik olarak; sempatomimetikler miyokard kontraktilitesini artırmak amacı ile pozitif inotrop ve kan basıncını artırmak için vazopressör olarak kullanılır. Ancak adrenerjik ilaçların bu amaçla kullanımı sırasında, şiddetli hipertansiyon ve bağlı olarak organ dolaşımının bozulması ve yeterli β1 adrenerjik etkisi olmayan ilaçlarda bradikardinin görülmesi önemli dezavantajlarıdır. Atrial basınçlarını ve kardiak outputu ölçmek amacı ile pulmoner kateterinin takılması, aynı zamanda sistemik ve pulmoner basınçlarını saptamaya olanak sağlayarak bu ilaçların kullanımı sırasında yönlendirici olacaktır.

Sempatomimetiklerin diğer kullanım alanları: 1. Bronkospazm tedavisi, 2. Hayatı tehdit şiddetli allerjik reaksiyonlar 3. anesteziklerin sistemik abzorbsiyonunu azaltarak etki sürelerinin uzatılması.

Yapı Aktivite İlişkisi

Tüm sempatomimetikler -phenylethylamine derivesidir. Hydroxyl grubunun benzen halkasının 3 ve 4 pozisyonunda bulunması ile oluşan yapıya katekol denir. Bu şekilde üretilen ilaçlar katekolamin olarak adlandırılır. Örneğin benzen ringinin 3 ve 4 pozisyonunda hidroksil grubu içeren yapı endojen katekolamin olan dopamindir. Dopaminin karbonunun hidroksilasyonu ile norepinefrini oluşturur. Epinefrin ise norepinefrinin terminal amin grubunun metilasyonu ile oluşur. Norepinefrinin terminal aminine metil grubu yerine isopropyl grubunun eklenmesi isoproterenolu oluşturur. Dobutamin ise terminal amin grubunda aromatik yapı içerir.

Norepinefrinin ve epinefrinin dextrorotatuar formu levorotatuar izomerinin yaklaşık yarısı kadar aktiviteye sahiptir.

Reseptör Seçiciliği

Sempatomimetiklerin seçiciliği  kimyasal yapılarına bağlıdır. Maksimum β ve α adrenerjik aktivite benzen ringinin 3 ve 4 pozisyonlarında hidroksil grubunun varlığı ile ilişkilidir. Epinefrinin yapısı bu etki için optimaldir. Fenilefrinde olduğu gibi, 4 pozisyonundaki hidroksil grubunun kaldırılması α1 etkinliğini artırır. Katekolaminin terminal amininin değiştirilmesi β reseptör aktivitesini artırır.

Etki Mekanizması

Sempatomimetikler farmakolojik etkilerini a ve b adrenerjik ve dopaminerjik reseptörleri direkt ve indirekt olarak uyararak gösterir. b adrenerjik reseptör stimülasyonunda adenilat siklazın aktivasyonu ile cAMP’nin artması öne sürülen mekanizmalardan biridir. cAMP’nin artması protein kinazları artırır ve sonuçta kalsiyumun hücre içine akımı ile sitoplazmik Ca++ konsantrasyonu artar. Artan Ca++ konsantrasyonu aktin ve miyozin etkileşim gücünü artırarak özellikle miyokardın kasılma gücünü artırır. Tersine b2 stimülasyonu ile Ca++ hücre içi konsantrasyonu azalır ve vasküler düz kaslarda ve bronşiollerde relaxasyon gözlenir ki bu da hücre hiperpolarizasyonunun artması sonucudur.

a1 reseptörlerinin stimülasyonu, hücre içi Ca++ konsantrasyonunu hem yukarıdaki mekanizma ile hem de intraselüler bağlı Ca++’u azaltarak artırır. a2 stimülasyonu adenilat siklazı baskılar. Dopaminin aracılık ettiği adenilat siklaz aktivasyonu ve eşlik eden intraselüler cAMP artışı dopamin reseptörlerinin uyarılması ile gözlenen renal arter dilatasyonunun olası mekanizmasıdır. Hücre içi cAMP konsantrasyonu posfodiesteraz düzeyi ile de ilişkilidir. Fosfodiesterazlar cAMP’yi inaktif metabolitlerine dönüştürür.

Sempatomimetikler tarafından sergilenen aktivite dokudaki a ve b reseptör düzeyi ile de ilişkilidir. Reseptör sayısı ile mevcut sempatomimetik konsantrasyonu arasında ters bir ilişki sözkonusudur. Örneğin plazma norepinefrin konsantrasyonunun artması ile hücre membranındaki reseptör sayısı azalmaktadır (down regulation). Benzer şekilde bronşial astımlı hastaların, b2 agonistlerle uzun süreli tedavisi taşiflaksiye neden olur ki bu da reseptör konsantrasyonunun azalması ile açıklanmaktadır.

a ve b reseptörlerin anatomik dağılımı da sempatomimetiklere alınan yanıtta temel faktörlerden biridir. Bronşial düz kaslarda daha çok b2 reseptörler bulunmaktadır. b2 reseptörlere etkisi olmayan norepinefrinin bu nedenle bronkodilatör etkisi söz konusu değildir. Tersine izoproterenol ve epinefrin potent bronkodilatörlerdir. Kütanöz kan damarları a adrenerjik reseptörler içeririler ve hem epinefrin hem de norepinefrin ile bu damarlarda vazokonstriksiyon gözlenir. İskelet kaslarını besleyen damarlar b2 ve a1 reseptörler içerir, bu nedenle epinefrinin düşük dozları ile vazodilatasyon gözlenirken yüksek dozlarda a aracılı vazokonstriksiyon görülür. b1 reseptörler epinefrin ve norepinefrine eşit yanıt verirken b2 reseptörler epinefrine daha duyarlıdır.

Indirekt etkili sempatomimetikler postganglionik sempatik sinir terminallerinden norepinefrin salınımını artırarak adrenerjik reseptörleri aktive ederler. Olası etki şekli bu ilaçların postganglionik sinir sonlarına girerek norepinefrinin salınmasına neden olmaları olarak kabul edilir. Denervasyonda ya da tekrarlayan kullanımlarında, nörotransmitter miktarı azalması sonucu bu ilaçlara alınan yanıt da azalır. Bu ilaçlar daha çok a ve b1 reseptörlerini etkilerler çünkü norepinefrinin b2 etkisi hemen hemen yoktur.

Direkt etkili sempatomimetikler katekolamin ve sentetik nonkatekolaminler olan fenilefrin ve methoxaminden oluşur. Bu ilaçlar adrenerjik reseptörleri direkt aktive ederler. Direkt etkili sentetik nonkatekolaminlerin potensleri katekolaminlerden düşüktür. Denervasyon ya da nörotransmitter miktarındaki azalmalar bu ilaçların aktivitesinde azalmaya neden olmaz. Hem a hem de b reseptörlerini uyarırlar. Bu reseptörlere olan afiniteleri ilacın tipine göre değişir. Fenilefrin saf a agonist iken izoproterenol hemen hemen saf b etkilidir. a adrenerjik reseptörleri baskılayan sempatik bloğunda bu reseptörlerin norepinefrine duyarlılığı artar. Bu durumda istenmeyen ciddi kan basıncı artışları görülebilir.

Metabolizma

Tüm katekolaminler MAO ve COMT enzimleri tarafından yıkılırlar. Mono-amin oksidaz KC, böbrek, GİS’te bulunur ve oksidatif deaminasyonu katalize eder. Katekol-O-metiltransferaz katekolaminlerin metilasyonunda rol oynar. İnaktif metabolitler glukuronik asitle konjuge edilerek metanefrin ve normetanefrin şeklinde idrarla atılır. Sentetik nonkatekolaminler sadece MAO ile yıkılır. Bu nedenle MAO inhibitörü alan hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Doğal katekolaminler

Epinefrin

Endojen katekolaminlerin prototipidir. Adrenal medullada sentezlenir, depolanır ve salınır. Klinikte yaygın kullanılan bir katekolamindir.

Etkileri:

Dopamine benzer şekilde düşük dozlarda b reseptörlere agonist yüksek dozlarda ise a reseptörlere agonist etki gösterir. Dopaminden daha güçlü bir sempatomimetik ajandır.Cilt, mukoza, böbrek damarlarında a mimetik etkileri ön planda iken iskelet kası damarlarında b etkileri ön plandadır. Terapötik dozlarda b etkileri ile total rezistansı düşürebilir.

Epinefrin yüksek dozlarda kullanıldığında kalp hızını, sistolik arter basıncını ve kardiak outputu artırır. Ancak b2 etkileri nedeni ile diastolik ve ortalama arter basınçları değişmez. Hatta sistemik vasküler rezistans kanın iskelet kası damarlarına yönlenmesi nedeni ile azalır. Ortlama arter basıncının değişmemesi reflex bradikardi görülme olasılığını azaltır. Kalp hızı faz 4 depolarizasyonunu hızlandırdığı için artar, bu durum kardiak disritmi olasılığını artırır. Koroner kan akımı kan basıncını etkilemeyen dozlarda dahi artar.

Metabolik etkileri: a. Metabolizmayı artırır (kalorijenik etki). b. Glukoneogenezi artırarak ve insülin salınımını azaltarak hiperglisemiye neden olur. c. Lipolize neden olarak dolaşan ketoasitleri artırır. Genellikle plazma kolesterol, fosfolipit ve düşük dansiteli lipoprotein konsantrasyonu artar d. İskemiden bağımsız olarak kan laktat düzeyini artırır. e. Serum potasyumunu düşürür (1mEq/l). Bu durum daha çok epinefrinin β2 etkilerinin ön planda olduğu düşük dozlarda görülür ve iskelet kaslarında Na+-K+ pompasının aktivasyonu ile potasyumun hücre içine girişi ile açıklanır. Ancak KC’den K+ salımını artırması hipopotasemiyi azaltır. f. Glandular sekresyonda rol alır.

İrisin radial kaslarında kontraksiyona neden olarak midriazis oluşturur. Orbital kasların kasılması ile eksoftalmus görülebilir. Bu göz bulgularının norepinefrinde daha az ve izoproterenolda görülmemesi, bu durumun α reseptörlerinin uyarılması ile ortaya çıktığını düşündürür.

Antijenik uyarıda mast hücreleri ve bazofillerden enflamatuar mediatörlerin salınmasını engeller. Total lökosit sayısını artırır. Factor V aktivitesinin uyararak koagülasyonu hızlandırır.

Kullanım:

Kardiak arrest sırasında düşük cevaplı ventriküler taşikardi, ventriküler fibrilasyon ve asistolide, şiddetli anflaktik reaksiyon ve anaflaktik şokta kullanılır. Miyokardial kontraktiliteyi artırmak amacıyla kullanılır ancak güvenlik aralığının darlığı ve yan etkileri nedeniyle düşük kardiak output ve sirkülatuar şokta ilk seçenek ilaç olarak kullanılmaz. Birlikte bir vazodilatör ajan verilirse böbrek ve splanşik dolaşımda epinefrinin oluşturduğu vazokonstrüksiyon önlenebilir.

Dozaj:

Vazopressör etkileri için 0.01-0.1 mg/kg/dk, b agonist etkileri için ise 0.005-0.02 mg/kg/dk hızlarda kullanılır. Daha yüksek dozlarda hem a hem de b etkileri birlikte görülür. Tek 2-8 mg’lık epinefrin dozu 1-5 dk süren kardiak stimülayon oluşturur.  Anaflakside 0.2-0.5 mg intravenöz veya intramusküler olarak uygulanabilir. Gerkirse bu doz 15 dk da bir tekrarlanabilir. Anaflaktik şokta 1 mg/500ml konsantrasyonda 1-4 ml.dk-1 hızında kullanılabilir.

Yan etkiler:

Başta halotan olmak üzere bazı volatil ajanlar myokardı katekolaminlere duyarlı kılar. a ve b reseptörlerin aktivasyonu olayın mekanizması olarak gösterilmektedir. Ca++ kanal blokerleri ve b blokerlerle engellenebilir. Dozdan bağımsız olarak koroner iskemiye neden olabilir. b bloker alan hastalarda a stimülasyonu  ile şiddetli hipertansiyon gelişir.

Metabolik hızı %35 artırır. Bu nedenle oksijenasyonu bozuk hastalarda doku oksijen ihtiyacını artırır. Dopamin de daha az olmak üzere benzer etkiler gösterir. Dobutaminde ise bu etki yok veya çok azdır.

Norepinefrin

Endojen nörotransmitterdir ve postganglionik sempatik sinir sonlarından salınır. Norepinefrin bir a reseptör agonistidir. Doza bağımlı olarak a ve b resptörleri direkt etkiler. Düşük dozlarda b etkilerinin baskın oluşu nedeniyle CO ve kan basıncını artırır. Yüksek dozlarda ise a etkilerinin öne çıkması nedeniyle kan akımı azalır. b stimülasyonuna bağlı olarak refleks bradikardi oluşabilr. β2 etkisi yoktur. Kulanımında hiperglisemiye neden olmaz.

Renal yetmezlik ve doku nekrozuna yol açtığından sirkülatuar şokta öncelikli ilaç olarak kullanılmaz. Dopamine refrakter hipotansiyonda ikinci ilaç olarak kullanılır. Yeni yayınlarda norepinefrinin septik şoktaki hastalarda daha az vazokonstriktör olduğu ve organ perfüzyonunu artırdığı belirtilmektedir.

Etkileri:

İv kullanımında iskelet kasları, KC, böbrekte vazokonstrüksiyona neden olur. Doza bağımlı olarak sistemik vasküler rezistansı artırır. Sistolik diastolic, ortalama arter basıncı artar. Venöz dönüş azalır. Venöz dönüşün azalması ile birlikte baroreseptör refleksinin uyarılması kalp hızını düşürür. Kardiak b reseptörleri uyarmasına rağmen kardiak output ancak düşük dozlarda artar. Yüksek dozlarda ise kardiak output afterload artışı ve vazokonstriksiyon nedeniyle düşer. Kronik yüksek norepinefrin düzeylerinde, prekapiller vazokonstriksiyon nedeni ile proteinsiz sıvının ekstraselüler alana kaçmasına neden olur.

Kullanım:

Septik şokta istenen vazokonstriksiyonun dopaminle sağlanamadığı durumlarda ikinci ilaç olarak kullanılır. Feokromositomada tümor çıkarıldıktan sonra ilk tercih edilecek ilaçtır. Damar dışına kaçması doku iskemisi ve nekrozuna neden olabilir.

Dozaj:

Uygulama için 4 mg.ml-1’ lik konsantrasyonlar hazırlanmalıdır (1mg/250 ml). istenen hemodinamik etkiyi sağlanmak için 1 mg.dk-1 hızında infüzyona başlanır 12 mg.dk-1 ya kadar çıkılabilir. Septik şokta 0.7-210 mg.dk-1 gibi geniş bir doz aralığında kullanılabileceğine dair veriler mevcuttur.

Yan etkiler:

Vazokonstriksiyona bağlı olarak hipoperfüzyon ve vital organlarda iskemiye neden olabilir.

Dopamin

Üç tür adrenoseptöre doza bağımlı olarak etki edebildiği için istenen etkinin doz ayarlaması ile sağlanabilmesine olanak tanıyan bir ajandır. Diğer sempatomimetik ilaçlardan farklı olarak renal ve mezenterik damarlarda dopamin reseptörleri aracılığı ile dilatasyon oluşturur.

Etkileri:

Dopamin 0.5-3 mg.kg-1.dk-1 hızında kendine özgü reseptörleri aktive ederek renal mezenterik ve serebral sirkülasyonu artırır. Renal dopaminerjik etki idrar ve sodyum atılımını renal kan akımından bağımsız olarak artırır. Kardiak output artışı ve aldesteron salınımının azalması bu etkiye katkıda bulunur. Dopamin 3-7.5 mg.kg-1.dk-1 hızında uygulandığında b reseptörleri aktive ederek kardiak outputu, kontraktiliteyi ve hızı artırır. Sistemik vasküler rezistansı ise düşürür. 7.5 mg.kg -1.dk-1 üzeri dozlarda doza bağımlı olarak a etkileri ön plana çıkar ve sonuçta PVR ve SVR artar. Vazokonstriksiyon ve afterload artışı sonucu kardiak output düşer. Sürekli infüzyonlarda taşiflaksi gelişebilir.

İnfüzyon şeklinde dopamin alanlarda hiperglisemi sık görülür. Sürekli dopamin infüzyonu hipoksemiye ventilatuar yanıtı baskılayabilir.

Kullanım:

Kardiyojenik ve sirkülatuar şok sendromlarının tedavisinde kullanılır. Pulmoner arter basıncını artırdığı için sağ kalp yetmezliği, ARDS ve pulmoner hipertansiyonda kullanımı önerilmez. Oligürik böbrek yetmezliğinde veya bu riski taşıyan hastalarda koruyucu amaçla kullanılır.

Yan Etkiler:

Taşiaritmi dopamin kullanımı sırasında sık  karşılaşılan komplikasyondur. b agonist dozlarda daha çok sinüs taşikardisi olur. Ventriküler taşikardi ve VES de görülebilir. Dopamin uygulamasının diğer bir komplikasyonu iskemik ekstremite nekrozudur. 1.5 mg.kg-1.dk-1’ dan düşük dozlarda görülür. Phentolamin gibi bir a blokerinin iskemi farkedilince başlanması ekstremite nekrozunu önler.

Sentetik Katekolaminler

İzoproterenol

Etkili bir sempatomimetiktir. β1 ve β2 reseptörleri uyarır.

Klinik kullanım: a. İv ve aerosol şeklinde bronkodilatasyon sağlamak amacı ile, ki en sık kullanım alanı budur. b. Komplet kalp bloğunda kalp hızını artırmak amacı ile, c. Pulmoner hipertansiyonlu hastalarda pulmoner vasküler resistansı azaltmak amacı ile kullanılır.

Kalp hızını, sistolik arter basıncını artırır, myokardial kontraktiliteyi artırır, OAB, DAB, SVR düşer.

Dobutamin

İzoproterenolden modifiye edilmiş sentetik bir katekolamindir. Sistolik kalp yetmezliğinde tercih edilir. b1 agonistidir, orta derecede b2 etkileri gözlenebilir.

Etkileri:

Doza bağımlı olarak strok volümü artırır. Dopaminin aksine PCWP doza bağımlı olarak düşer. Strok volüm artışına SVR azalması da katkıda bulunur ve sonuçta arteryel kan basıncı değişmez. Sağ ve sol kalp yetmezliği tedavisinde kullanılır. Kalp hızını ve kontraktiliteyi artırır. Yoğun bakımda inotropik ve kronotropik etkiler tüm hastalarda benzer şekilde gözlenmez. Özellikle yaşlı hastalarda genç hastalara göre dobutaminin iki katı dozlarda kullanılması gerekebilir. Bu nedenle veriliş hızı hemodinamik cevaba göre belirlenir.

PVR’yi artırır. Tersine mitral yetmezlik gibi artmış PVR sözkonusu ise, özellikle mitral kapak tamirinden sonra kullanımında PVR’yi düşürür. Hipoksik pulmoner vazokonstrüksiyon etkilenmez.

Kullanım:

Dobutamin sistolik kalp yetmezliğine bağlı düşük kardiak output sendromunda tercih edilen bir ilaçtır. Kardiyojenik şokta arteryel kan basıncını artırmadığından tek başına kullanımı tercih edilmez. Hipermetabolik septik şoklarda artan doku oksijen ihtiyacını karşılamakta yetersiz kalınan normal kardiak outputlu hastalarda doku oksijenasyonunu artırmak amacıyla kullanılabilir.

Kontrendikasyon:

Diastolik disfonksiyona bağlı kalp yetmezliği tedavisinde kullanılmaz. SVR’yi düşürebilir ancak bir çok hastada bu etki gözlenmez. Yüksek dozlarda taşikardi ve disritmi görülebilir.

Sentetik Nonkatekolaminler

Efedrin

Efedrin a ve b reseptörleri uyaran indirekt etkili sentetik nonkatekolamindir. Endojen norepinefrin salımını artırır. Aynı zamanda direkt etkileri vardır. Oral kullanılabilir, çünkü MAO tarafından GİS’te yıkılmaz. İntramusküler uygulamada lokal vazokonstrüksiyona sebep olmadığı için kullanılabilir.

Kardiovasküler etkileri epinefrine benzer ancak etki süresi 10 kat daha uzundur. Kalp hızı ve kan basınçları artar. KC ve böbrek kan akımı azalır. SVR azalır veya değişmez. Birlikte b bloker kullanılmışsa a etkileri ön planda olacaktır. İkinci dozunda birinci dozuna göre daha az sempatik yanıt alınır. Uygulamadan sonra kan basınçları normale dönmüş olsa dahi bu böyledir ( taşiflaksi).

Kullanım: Özellikle inhalasyon ve rejyonal anesteziden sonra görülen sempatik bloğa bağlı hipotansiyonun kontrolünde kullanılır. Uterin kan akımı rejyonel anesteziden sonra kullanıldığında değişmez. Kronik astımlılarda bronkodilatasyon sağlamak amacı ile oral kullanılabilir. Laparaskopik cerrahilerden sonra bulantı-kusmayı önlediği bildirilmektedir.

Mefentermin

İndirekt etkili a ve b reseptörleri uyaran sentetik nonkatekolamindir. Metilamfetamine yapı olarak çok benzemesine rağmen SSS etkileri yoktur. Etkileri efedrine benzer. Pozitif inotrop etkilerine rağmen antiaritmik etkileri sözkonusudur.

Metaraminol

a ve b reseptörleri uyaran sentetik nonkatekolamindir. Norepinefrin salımını artırarak ve yalancı transmitter benzeri etkileri ile sempatomimetik etki gösterir.Uzun süreli infüzyonunda hipertansif hastalarda kan basıncını düşürür. İlaç birden kesildiğinde norepinefrin depoları dolana kadar şiddetli hipotansiyon görülür. MAO ve COMT tarafından yıkılmaz.

Klinik kullanım: Daha çok periferik vazokonstrüksiyon yapar. Miyokardial aktiviteyi hafifçe artırır. 1.5-5 mg uygulamalarında sistolik ve diastolik kan basıncı artar. Renal ve serebral kan basıncı azalır. Refleks bradikardiye sebep olduğundan kardiak output azalır.

Fenilefrin

a1 reseptörlerini direkt olarak uyaran sentetik nonkatekolamindir. Norepinefrin salımını çok az uyarır. b reseptörlere etkisi azdır. a1 reseptörleri uyaran dozu a2 reseptörleri uyaran dozdan oldukça düşüktür. Bu nedenle arterial konstrüksiyonla birlikte daha çok venokonstrüksiyona neden olur. Klinik olarak etkileri norepinefrine benzer ancak daha az potent ve uzun etkilidir.

İv uygulanmasından sonra doza bağlı olarak periferik vazokonstrüksiyon oluşturur. Refleks bradikardi nedeni ile kardiak output düşer.

Klinik kullanım: Rejyonel anesteziden sonra görülen kan basıncı düşüşünde ve inhalasyon anestezisinden sonra gözlenen periferik vazodilatasyonun tedavisinde kullanılır. 20- 50 mg.dk-1 dozunda kardiopulmoner by-passtan sonra kan basıncını yükseltmek için veya karotid endarterektomide kan basıncını normalin üstünde tutmak için kullanılır. Refleks vagal etkisi olduğundan kalp hızını düşürmek amacı ile kullanılabilir. Topikal olarak nazal dekonjesyonda kulanılmaktadır.

Metoksamin

a1 reseptörlerini direkt olarak uyaran sentetik nonkatekolamindir. Etkileri fenilefrine benzer ancak venokonstrüksiyon minimaldir.

Amrinon

Pozitif inotrop ve vazodilatör etkili bir fosfodiesteraz inhibitörüdür. Potansiyel fayda ve kombine etkilerine karşılık dobutaminden üstün bir ajan olduğu söylenemez.

Etkileri:

Kardiak outputu kardiak strok work’u etkilemeden artırır. Kardiak etkileri dobutaminle eşdeğerdir. Adrenerjik reseptörleri etkilemediğinden, bu etkileri olan dobutaminle kombine edilebilir. b reseptör blokerleri ile etkileri önlenemez.

Kullanım:

Sistolik kalp yetmezliğine bağlı düşük output durumunda tek ajan olarak kullanılabilir. Daha çok refrakter kalp yetmezliğinde dobutaminle birlikte ikinci ilaç olarak kullanılır.

Dozaj:

0.75-1.5 mg.kg-1 dozunda kullanılır.

Yan Etkiler:

Trombositopeni ve daha çok hipovolemik hastalarada olmak üzere hipotansiyona neden olabilir.

Selektif β2 agonistler

Selektif b2 agonistler bronşiol ve uterus kaslarını b1 stimülasyona neden olmadan gevşetirler. Metaproterenol, terbutalin, albuterol ve bitolterol kardiak stimülasyona sebep olmayan selektif b2 agonistleridir ve uzun etkilidirler. İnhalasyon yoluyla kullanılabilirler. COMT tarafından yıkılmazlar.

Eskiden beri akut gelişen bronkospazmda terbutalin ve epinefrin kullanılmaktaydı. Yenilerde nebulizasyon ya da inhalasyon yoluyla verilen b2 agonistlerin bu eski uygulama kadar etkili olduğu belirtilmektedir. Trakeal tüp varlığında inhalasyon yoluyla verilen b2 agonistlerinin %50-70’inin trakeaya ulaşmamaktadır. Uygulamanın inspirasyon sırasına denk getirilmesi bu oranı düşürebilir.

 

 

 

 

 

 

Tablo 1. Selektif β2 agonistlerin karşılaştırılması

b2                    Pik    Etki Süresi

Selectivitesi     (min)   (h)       Uygulma şekli

Metaproterenol           +++                 30-60   3-4       MDI, Solüsyon,Oral

Terbutalin                   ++++               60        4          MDI, Solüsyon, Subkutanöz

Albuterol                    ++++               30-60   4          MDI, Oral

Bitolterol                     ++++               30-60   5          MDI

Isoetharin                    ++                   15-60   2-3       MDI, Solüsyon

Ritodrine                     + + + +                                   Intravenöz, Oral

++, minimal stimülasyon; +++, moderate stimülasyon; ++++, belirgin stimülasyon. MDI, metered-dose inhaler; Solüsyon, nebulizatör solüsyonu.

Metaproterenol

Metaproterenol selektif b2 agonistidir ve astım tedavisindde kullanılır.Oral kulanıldığında glukoronik asitle konjuge halde idrarla atılır. MDI ile uygulandığında günlük 16 inhalasyon aşılmamalıdır (650 mg.inhalasyon-1).

Terbutalin

Terbutalin b2 agonistidir. Oral, subkutan ve inhalasyon yoluyla astım tedavisinde kullanılır. Her 0.25 mg’lık terbutalin enjeksiyonu epinefrine benzer bronkodilatasyon oluşturur ancak etki süresi daha kısadır. İlaç 15-30 dk’da bir bu dozda subkütan verilebilir. İnhalasyonla verildiğinde doz 16-20’yi aşmamalıdır (200 mg.inhalasyon-1)

Ticari olarak önerilmese de, ritodrin gibi, prematüre doğumun önlenmesinde bazen tercih edilmektedir. Böyle bir uygulamada taşikardi, pulmoner ödem, hiperglisemi, hipokalemi gibi komplikasyonlarla karşılaşılabilir.

Albuterol

Selektif b2 agonistidir ve astım tedavisinde standart ilaç olarak kabul edilmektedir. Albuterol ile inhalan ajanların etkileri additif olduğundan anestezi altındaki hastalarda tercih edilen bir bronkodilatördür. Santral etkileri ile de solunumu uyarabilmektedir. MDI ile kullanıldığında bir-beş dk arayla üç inhalasyon yapılır ve bu uygulama 4-6 saatte bir tekrar edilebilir. Günlük doz 16-20’yi aşmamalıdır (90 mg.inhalasyon-1). İv verildiğinde taşikardi ve hipokalemi görülebilir.

Bitolterol

Bitolterol selektif b2 agonistidir. Etkileri albuterole benzer ancak daha potent ve uzun etkilidir. İnhalasyon yoluyla alındığında pulmoner esterazlar tarafından aktif bir katekolamin olan colterola dönüştürülür. Kardiovasküler yan etkileri nadirdir. Günlük 20 inhalasyon aşılmamalıdır (370 mg.inhalasyon-1).

Ritodrin

Selektif b2 agonistidir. Prematüre doğumu önlemek amacı ile tercih edilir. Plasentayı geçtiğinden hem bebekte hem de annede kardiovasküler ve metabolik yan etkilere neden olabilir. Doza bağımlı olarak diastolik kan basıncı düşüşü ile birlikte reflex taşikardi ve kardiak output artışına neden olur. Renin salımına neden olduğundan su, K+ ve Na+ tutar. Agresif sıvı tedavisi uygulanacak olursa pulmoner ödem görülebilir. Bu nedenle bu hastalarda sıvı alımı günlük iki L’yi aşmayacak şekilde düzenlenmelidir. b2 reseptörlerinin uyarılmasına bağlı hücre içine K+ akışı görülebilir ancak genellikle tedavi gerektirmez. Ancak birlikte diüretik kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Hiperglisemiye neden olarak fetusta hipoglisemiye neden olabilir. İntravenöz infüzyonla kullanıldığında kan şekeri ve K+ monitörizasyonu mutlaka yapılmalıdır.

Teofilin

Teofilin çok iyi tanımlanmış bronkodilatördür. Diğer b2 agonistleri ile aynı derecede bronkodilatasyon sağladığından önceliğin diğer ilaçlara verilmesi, teofilinin ise diğer b2 agonistlere ve steroidlere yanıt alınamadığı zaman kullanılması genel kabul görmektedir.

Teofilinin bronkodilatör etkilerine ilave olarak a. Pozitif kardiak inotropik, b. Vazodilatör, c.diüretik, d. Santral sinir sistemini uyarıcı etkileri vardır. Gastroözefagial sfinkteri gevşeterek gastroözefagial reflüye sebep olabilir. Etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. cAMP’nin artması, Ca++ transportunun mobilasyonu, adenozin reseptörlerinin inhibisyonu veya prostoglandinlerin antagonizasyonu olası etki mekanizmalarından biri olabilir. Teofilinin histamin reaktivitesine karşı koruyucu etkileri endojen katekolamin salınımını uyarmasına bağlı olabilir. Terapötik plazma konsantrasyonu 10-20 mg.ml-1’dir. Bunun üzerindeki dozlarda kardiak aritmi, konvülziyon gibi yan etkilerle karşılaşılabilir. Toksik konsantrasyonlarda inhalasyon anestezikleri ile birlikte kullanılıyorsa kardiak disritmi olasılığı artmaktadır. Bu etki özellikle halotanla birlikte kullanıldığında belirgindir. Kolaylıkla plasentayı geçtiğinden gebelik sırasında bebekte toksisiteye neden olabilir.

KC’de metabolize olur ve böbreklerle atılır. Plazma düzeylerinin sık takibi önemlidir. Çünkü teofilin metabolizması kişisel farklılıklar gösterir. Alkolizm yada kalp yetmezliğine bağlı KC disfonksiyonunda, simetidin alanlarda ya da ileri yaşlarda teofilin metabolizması yavaşlar. Sigara teofilin metabolizmasını hızlandırır. Eliminasyon yarı ömrü sigara kullananlarda 8.7 saat, kullanmayanlarda 5.5 saattir.

Pentoksifilin

Pentoksifilin eritrositlerin fleksibilitesini artıran, kan vizkositesini azaltan ve bu nedenle kapiller kan akımını ve doku oksijenasyonunu artıran bir metilksantin derivesidir. Kronik oklüsif damar hastalığı olan olgular 2-4 haftalık oral kullanımdan fayda görmektedir. 8 saatte bir 400 mg kullanılır. Vazodilatör veya antikoagülan değildir.

Yan etkileri nadirdir fakat hipotansiyon, anjina pektoris ve disritmilere sebep olabilir. Hasta özellikle antikoagülan kullanıyorsa kanama zamanını uzatabilir. Dijital ve b blokerlerle birlikte kullanılabilir.

b Reseptör Antagonistleri

Yaygın kullanılan ilaçlardır ve operasyon için gelen hastalardaki kullanma oranı yüksektir. Daha önce b bloker kullananların operasyon sırasında hemodinamik olarak stabil olmayacağı şeklindeki kanı değişmiş, hatta bu ilaçlar anestezi pratiğindde stres yanıtı önlemek ve kardiovasküler sistemi korumak amacı ile yer edinmiştir. Karmaşık bir spektrumları olmasına karşın kullanımda uzun etkili, kardioselektif, intrinsik sempatomimetik etkisi olan ve yağda çözünen ajanlar tercih edilir. Anestezi pratiğinde iv kullanılabilen formülasyonlar daha çok kabul görmektedir. Sempatomimetiklerle kombine kullanıldıklarında reseptörlere bağlanmak için yarışırlar.

Non-selektif b blokerler b1 ve b2 resptörlerinin ikisine de bağlanır. Bu grup ilaçlar; propranolol, nadolol, pindolol, sotalol, oxprenolol, penbutolol ve timolol’den oluşur. Kardioselektif b blokerler b1 reseptörlerine bağlanır ve bu nedenle temel etkileri kardiaktır. AV iletimini, kalp hızını ve myokardial kontraktiliteyi baskılar, lipolize sebep olur. Yüksek dozlarda b1 selektivitesi kaybolur, b2 reseptörlerine de bağlanırlar ve sonuçta bronkokonstüksiyon, vasokonstrüksiyon ve glukojenolize sebep olurlar. Kardioselektif b blokerler; atenolol, betaxalol, bevantolol, esmolol ve metoprololden oluşur. Bu ilaçlar Reynaud hastalığı, obstrüktif AC hastalığı, diabet ve periferik damar hastalığı olan hastalarda tercih edilir. Ancak şiddetli obstrüktif AC hastalıklarında kullanılmamalıdır.

Bazı b blokerler intrinsik sempatomimetik aktiviteye sahiptir. Bu ilaçlar; asebutolol, carteolol, celiprolol, dilevalol, oxprenolol, penbutolol ve penbutololdur. Hiperreaktif havayolu hastalığı, bradikardi ve periferik damar hastalığı olan olgularda tercih edilirler. Anjina semptomlarının giderilmesinde, ve MI’da mortaliteyi azaltmazlar. Propranolol ve acebutolol mebran stabilize edici etkiye sahiptir.

Kullanım Alanları

  1. Myokard iskemisinde: Tüm b blokerler bu amaçla kullanılabilir. Ancak ISA’si olan ilaçlar tercih edilmez.
  2. Hipertansiyon:
  3. Kardiak aritmiler
  4. Taşikardi
  5. Tirotoksikoz
  6. Perioperatif kullanım

Propranolol

Nonselektif bir β antagonistidir. Anestezi sırasında kalp hızını yavaşlatmak amacı ile intravenöz olarak 0.1-0.5 mg’lık tek doz halinde kullanılır. İnhalasyon anestezikleri ve intravenöz ajanlarla negatif inotropik ya da kronotropik etkiler gözlenmesi olasıdır ancak bu durum anlamlı bir klinik sorun oluşturmaz.

Timolol

Glokom tedavisinde topikal olarak uygulanan bir ilaçtır. Atropin uygulamasına dirençli bradikardi ve hipotansiyon oluşmasına neden olacak boyutta sistemik absorbsiyon sözkonusu olabilir.

Esmolol

Kardioselektif bir β1 antagonistidir. Kalp atım hızı ve sistemik arter basıncında hızlı ve kısa etkili düşüşler sağlamak amacıyla 0.5 mg.kg1’lık tek intravenöz bolus veya 50-200 μg.kg-1dk-1 hızında intravenöz infüzyonla kullanılır. Plazma esterazları tarafından hızla hidrolize edilmesi önemli bir özelliğidir. Bu özellik tedavi sırasında ilaç etkisinin hızlı kontrolüne olanak sağlar.

Labetolol

Selektif α1 ve nonselektif β antagonist etkiler oluşturur. Tek doz şeklinde uygulanan bu ilaç genel anestezi sırasında ağrılı uyaranlara bağlı ani gelişen hipertansiyon ve taşikardinin kontrol edilmesinde kullanılır. Konjestif kalp yetmezliğinde kulanılmaz. Bronkospazma neden olabilir. Doz: 0,05-0,15 mg.kg-1

 

Kalsiyum Kanal Blokerleri

Hücre membranı ile etkileşerek Ca++ iyonlarının spesifik kanallardan hücre içine geçişini olumsuz yönde etkileyen ilaçlardır. Bu ilaçlar birbirlerine benzemeyen yapıları, farklı elektrofizyolojik ve farmakolojik özellikleri ile heterojen bir ilaç grubudur. En çok supraventriküler taşiaritmilerin ve koroner arter vazospazmının tedavisinde kullanılırlar.

Verapamil

Supraventriküler aritmilerin tedavisinde ilk seçenek ilaçtır. Atrial fibrilasyon veya flatteri olan hastalarda kalp atım hızının yavaşlatılmasında etkilidir. Doza bağımlı olarak EKG’de P-R intervalini artırır, kardiak impulsların atrioventriküler düğümdeki iletimini yavaşlatır.

Aksesuar yolda iletim hızını artırabileceğinden Wolf Parkinson White sendromunu olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır. β antagonistlerin aksine verapamil obstrüktif AC hastalığı olan kişilerde solunum yolu direncini artırmaz.

Nifedipin

Koroner arter hastalığına bağlı anjina pektoris tedavisinde kullanılır. Bu anlamda nitrogliserinden daha etkilidir. Vazodilatasyon sonucu kan basıncını düşürür. Ancak kompansatuar taşikardi gelişir. Afterload düşüşü ve taşikardi sonucu kardiak output artabilir.

Diltiazem

Güçlü bir koroner vazodilatör ancak zayıf bir periferik vazodilatördür. Bradikardiye neden olabilir.

Nikardipin

Sinüs düğümü aktivitesini ve atrioventriküler düğümdeki kardiak impuls iletimini değiştirmeden koroner arterlerde vazodilatasyona neden olur.

Nimodipin

Lipofilik bir ajandır. Serebral arterlerde oluşturduğu selektif vazodilatasyon, subaraknoid kanamaları izleyen serebral vazospazmın neden olduğu nörolojik defisitleri olumlu yönde etkiler.

Ganglionik İlaçlar

Ganglionik agonistler: Klinik olarak yararlı bir ganglionik agonist yoktur. Nikotin ganglionik agonistlerin prototipidir. Asetilkolin deneysel olarak atropinden sonra uygulandığında ganglion stimülasyonuna neden olur ve adrenal medulldan epinefrin salınımını uyarır.

Ganglionik Antagonistler

Hipertansiyon tedavisinde 1950-1960’lı yıllarda kullanılmışlardır Ancak sempatik ve parasempatik ganglionların transmisyonu ile etkileştiklerinden önemli yan etkilere sebep olurlar. Hexametonyum bu grup ilaçların prototipidir.

Trimetafan

Nitropurissid kadar güvenilir ve etkili olmamasına karşın nitropurissit toksisitesinden  veya β blokerlerin yan etkilerinden kaçınılması gereken durumlarda anlık kan basıncı kontrolünde kullanılabilir. Serebral kan akımını artırmadığından hipertansif ensefalopatide serebral ödeme neden olunmadan veya hipertansiyonun eşlik ettiği serebral kanamada kullanılabilir. Akut aort disseksiyonunda kalp hızı artırışına neden olunmadan hipertansiyonun kontrolünde yararlı olabilir.

Kontrollü hipotansiyonda nitropurisside alternatif olarak kullanılır. Nitropurissidle beraber kullanıldığında sempato-adrenal yanıt ve rebound hipertansiyondan kaçınılmış olunur ve nitropurissidin yüksek dozlarından kaçınılmasına olanak sağlar.

Kolinerjik İlaçlar

Kolinerjik agonistler

Betanekol, metakolin, karbakol gibi ilaçlardan oluşur. Anestezi pratiğinde yerleri yoktur. Betanekol postoperatif mide peristaltizmini uyarmak amacı ile ve atonik mesane tedavisinde kullanılır.

Antikolinerjik ilaçlar

Postganglionik sinirlerde yarışmalı olarak oluşturdukları inhibisyonla ACh’nin muskarinik etkilerini engellerler.

Atropin tersiyer amin yapısı nedeni ile kan beyin bariyerini kolaylıkla geçer. SSS etkileri 1-2 mg gibi yüksek dozlarında oluşur. Antikolinerjik ilaçların muskarinik etkilerini önlemek amacı ile nöromusküler ajanların reverse’inde kullanılır. Glikopirrolat sentetik bir antimuskarinik ilaçtır ve kan beyin bariyerini geçmediğinden bu amaçla kullanımı yaygınlaşmıştır.

Skopolamin daha çok postoperatif bulantı ve kusma tedavisinde kullanılır.

Sedasyondan deliryuma kadar değişen bulgularla seyreden santral antikolinerjik sendromun, santral sinir sistemindeki muskarinik reseptörlerin antikolinerjiklerle inhibisyonunu yansıtıyor olması olasıdır. Glikopirrolat bu açıdan kan beyin bariyerini geçmiyor olması nedeni ile tercih edilebilecek bir ilaçtır. Santral antiklolinerjik sendrom tedavisinde tersiyer amin yapısı nedeni ile kan beyin bariyerini geçebilen tek antikolinesteraz olan fizostigmin kullanılır.

Antikolinesterazlar

Antikolinesterazın ACh’ini parçalayan etkisini inhibe ederler. Sonuçta hem muskarinik hem de nikotinik reseptörlerde ACh birikir. Bu ilaçlar nöromusküler bloğun döndürülmesinde ve myastenia gravis tedavisinde kullanılır.

Fizostigmin ilk sentezlenmiş olan ve organofosfatlar dışında klinikte kullanılabilen tek quarterner amonyum yapısında olmayan antikolinesterazdır. Neostigmin myastenia gravis tedavisinde kullanılır. Neostigmin ve pridostigmin yapılarındaki pozitif yüklü nitrojenle enzimdeki negatif yüklü katalitik bölgeye bağlanırlar. Bu durumda karbamasyon oluşur ve enzim artık etki edemez. Edrofonyumun ester ve karbamat grubu yoktur. Pozitif yüklü nitrojeni ile enzimin negatif yüklü asetilkolinesteraz bölgesine bağlanır. Edroforyum aynı zamanda sinir terminallerinden ACh salımını da uyarır. Bu nedenle derin nöromusküler bloğun döndürülmesi sözkonusu ise tercih edilebilir. Süksinilkolin ve mivakuryumun hidrolizinde rol alan butirilkolinesteraza daha çok affinite gösterdiğinden mivakuryumun reverse edilmesinde avantajlı olabilir.

Dr. Mahmut Durmuş