, normal insanlarda komplikasyona yol açmayan muhtemel bir patojen antijene karşı hastanın aşırı immün ve enflamatuvar cevap vermesinden kaynaklanabilen çoğul unsurlu otoimmün bir romatik hastalığı ifade etmektedir. Anormal cevabın, bazı öncül unsurlardan kaynaklandığına inanılmaktadır. Bu unsurlar arasında, antijenlerin epitoplarıyla doku uyumluluk epitopları arasındaki ilişkiler, stres cevap sisteminin (hipotalamik – pitüiter – adrenokortikal eksen) durumu ve östrojenlerin en azından hümöral immünite üzerinde uyarıcı ve androjenlerle progesteronların da tabii immün baskılayıcılar olarak düşünüldüğü hormon durumu vardır. Cinsiyet hormonlarının fizyolojik etkilerine ilişkin bilgilerde, milâttan önce ikinci yüzyıldan bu yana oldukça fazla bir artış olmuştur. Cinsiyet hormonları, ilk kez eski Çin’de süblimasyon tekniğiyle idrardan elde edilmiştir. Östrojenler ve androjenler, saflaştırıldıktan sonra hipogonadizm ve dismenore gibi bazı durumlarda kullanılmışlardır. Bundan iki milenyum sonra bile, östrojenler hâlen oral kontraseptiflerde veyâ menapoz sonrası dönemde kemik kaybını ve osteoporozu engellemek maksadıyla, farmakolojik veyâ fizyolojik müstahzarlar olarak yaygın bir şekilde kullanılmaya devam etmektedir. Geçen elli sene boyunca, artritte östrojenlerin ve androjenlerin kulanılması gündeme gelmiş ve bunun moleküler tabanıyla klinik neticeleri, bu makalede sunulmuştur.

Arka Plan :

Romatoid artritli hastalarda, glukokortikoid tedavisi öncesinde cinsiyet hormon yoğunlukları değerlendirilmiş ve bu değerlerin, özellikle menapoz öncesi dönemdeki kadınlarda ve erkeklerde değiştiği bulunmuştur. Romatoid artritli kadın ve hastaların vücut sıvılarında, düşük immün baskılayıcı androjen seviyelerinin muhtemel bir patojenik rolü olduğunu destekler mâhiyette, özellikle düşük gonadal ve adrenal androjen (DHT, DHEA ve DHEAS) seviyeleri ve androjen / östrojen oranında azalma olduğu tesbit edilmiştir. Cinsiyet hormon üretim yolları, kolesterol ve progestinin testosteron gibi androjenlere ve en sonunda östrojenlere (17 – beta östradiol) sıralı olarak indirgenmesini içerir. Bu yol her iki cinste de mevcuttur ve dolaşımdaki cinsiyet hormon yoğunlukları, androjenlerin ve östrojenlerin göreceli olarak çevrilmesinin bir yansımasıdır. Kadına karşı dengesini sağlayan, androjenlerle östrojenler arasındaki orandır. Cinsiyet hormonları, üretildikleri dokular üzerinde yerel parakrin etkiler gösterebilirler veyâ dolaşıma girerler. Mens döngüsünü, gebeliği, doğum sonrası periyodu, menapozu, stresi, enflamatuvar sitokinleri, kortikosteroidleri, oral kontraseptifleri ve steroid hormonlarının yerine konmasını içeren bazı fizyolojik, patolojik ve terapötik durumlar, cinsiyet hormonlarının dengesini veyâ bunların çevresel dönüşümünü değiştirebilir. Yakın geçmişte, hormonları ve özellikle de cinsiyet steroidlerini taklit eden kimyasal maddeleri inceleyen yeni bir endokrinoloji sahası olan endokrin kırılma konusu, oldukça yoğun ilgi odağı olmuştur. “Östrojenik Zenobiyotikler” de denilen ve östrojenleri taklit eden kimyasal maddeler, bu araştırmanın asıl odak noktası olmuştur. Androjenlere olan mâruziyet, östrojenlere olan mâruziyet neticesinde görülenlere benzer değişikliklere, androjenlerin etkinliğini bloke ederek yol açabilir. Plastik, pestisitler, bitkiler ve zirai ürünler gibi göreceli olarak sık ve ağırlıklı olarak karşılaşılan kaynaklarda, çevresel östrojenler bulunmaktadır ve bunlar, immün cevabın önüne geçebilirler. Androjenlerin ve östrojenlerin seviyelerini ve işlevlerini etkileyen genetik polimorfizm, karmaşık hormonal – immün sistem etkileşimleri arasında dengesizliğe yol açabilir ve romatoid artritin etyolojisine katkıda bulunabilir. Östrojen sentaz lokusu olan CPY19, C19 androjenlerinin C18 östrojenlerine dönüşümünü katalizleyen sitokrom – p450’dir. Romatoid artritte, 50 yaş üzeri hastalık görülen birbirine akraba ailelerde bu lokusla bir bağlantı olduğu tanımlanmıştır. CPY19 seviyelerinde enzim etkinliğinde artışa ve bu yolla, androjen seviyelerinde azalmaya yol açar ve bu durum, daha yaşlı şahısları romatoid artrite karşı daha açık hâle getirir. Romatoid artritli hastalarda gonadal ve adrenal androjen seviyelerinin düşük çıkmasına ek olarak, androjen üretimi her iki cinste de düşerken romatoid artritin görülme sıklığının daha ilerki yaşlarda artması ve hastalığın genç erkeklerde nâdiren görülmesi ve kadınlardaki ağırlıklı görülme sıklığının yaşlanmayla birlikte azalması, gözlenen CPY19 polimorfizmine olan ilgiyi daha da artırmaktadır. Yapılan araştırmalar, değişik türdeki psikososyal stres unsurlarının, özellikle gonadal steroid üretimini azaltarak nöroendokrin ve immün mekanizmaları etkileyebileceğini göstermektedir. Yakın geçmişte, hastalığın başlangıcında yüksek stres altında oldukları tesbit edilen romatoid artritli bir hasta grubu, hastalığın gidişâtı yönünden daha kötü bir seyir sergilemişlerdir. Bu hastalar, bir kişilik frekans dağılımı alt grubuna uymaktadırlar. Kişiler arasındaki stres unsurları gibi hayatın içindeki küçük ayrıntılar, romatoid artritli hastalarda bu rahatsızlığın daha sonraki zamanlarda alevlenmesini tetikleyebilen gerilimin süregiden kaynaklarını teşkil eden düşük yoğunluklu olaylardır. Küçük stres unsurlarının daha sık görülmesinin romatoid artritteki artan hastalık etkinliğiyle, eklem hassasiyetiyle ve ağrıyla ve bunun yanında, endokrin ve immün işlevlerde hastalığa eşlik eden değişikliklerle bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Kalıtsal ve davranışsal unsurların ışığında, romatoid artritli hastalarda cinsiyet hormonlarında görülen değişim, stres sistemi cevap etkinleşmesiyle bağlantılı olabilir.

Temel Mekanizmalar :

Monosit ve makrofajlar, esasen antijen işleyen ve sunan hücreler gibi ve sinoviyal doku seviyesinde enflamatuvar sitokinlerin kaynağı olarak davranarak, romatoid artrit gibi romatik hastalıklardaki otoimmün olaylara katkıda bulunabilirler. Romatoid artritte, sinoviyadaki makrofaj benzeri hücreler oldukça etkinleşmişlerdir. Bu gözlem, bahsi geçen hücrelerin şekline, hücre yüzeyinde sınıf – 2 moleküler doku uyumluluk kompleks proteinlerini üretmelerine ve IL – 1, IL – 2, IL – 6, IL – 10, IL – 12, TNF – alfa, TGF – beta ve GM – CSF gibi bazı sitokinlerin üretimine dayanmaktadır. Genelde, çoğunlukla makrofaj ürünleri olan sitokinler, en azından romatoid artrit ekleminde hem mRNA ve hem de protein seviyelerinde ağırlıklı olarak bulunurlar. Aksine, interferon gamma, IL – 2 ve IL – 4 gibi T hücreleri tarafından üretilen sitokinler mRNA seviyesinde tesbit edilebilirken, protein seviyelerinde güçlükle bulunurlar. Dolayısıyla monosit ve makrofajlar, romatoid artrit sinovitindeki immün cevaba aracılık etmede daha mühim bir rol oynarlar. Doğrudan immün düzenleyici etki gösterebilmeleri için, nörohormonların ve steroid hormonlarının hedef hücrelere pasif difüzyonla geçmeleri, hücre içi reseptörlerle etkileşmeleri ve akabinde de genoma aktarılmaları gerekmektedir. İnsan ve mürin makrofajları, sitoplazmada ve çekirdekte androjen ve östrojen reseptörlerini barındırırlar. Aynı zamanda bu hücreler, testosteron ve DHEAS gibi gonadal ve adrenal öncüllerini dihidrotestosteron ve DHEA gibi etkin metabolitlerine çevirebilirler. HLA – DR yönünden pozitif olan insan sinoviyal makrofajlarında, hem yüksek çekimli (affiniteli) ve düşük bağlanma oranına sahip birinci bölgeler ve hem de, düşük çekimli ve fazla bağlanma oranına sahip ikinci bölgeler mevcuttur. İnsan sinoviyal makrofajlarında androjen ve östrojen reseptörlerinin bağlanma çekimi, Scatchard testiyle değerlendirildi ve elde edilen sonuçlar, hormona cevap veren diğer hücrelerdeki değerlere eşit veyâ bunlardan daha düşük olarak bulundu. Sinoviyal makrofajlarda, androjen reseptörlerine özgü mRNA tesbit edilmiştir. Yakın zamanlarda, SLE’li hastalardaki çevresel monositlerle B ve T hücrelerinde işlevsel östrojen reseptörleri bulunmuştur. Potansiyel yerel enflamasyon aracılı mekanizmada, insan adrenal bezlerindeki androjen üreten hücreler yerel immün aracılı etkileşimde yeralırlar. İnsan adrenal bezinin zona retikülaris tabakasında, lenfositler ve makrofajlar bulunmaktadır ve androjen üreten hücreler, ana doku uyumluluk kompleksi sınıf – 2 (MHC – 2) üretirler. İmmün aracılı mekanizmalar, adrenal bez içi androjen salınımında azalmaya katkıda bulunabilirler. TGF – beta ve TNF – alfa gibi sitokinlerin yerel salınımındaki artışın, DHEAS gibi adrenal androjenlerin üretimini azalttıkları ve bu yerel etkileşimlerde yeralabilecekleri gösterilmiştir. Bu gözlemler, steroidlerin ve nörohormonların romatoid sinoviyal doku seviyesinde gözlenen dokuya özgün immün cevapları hafifletebileceklerine işaret etmektedir. Romatoid artritte, sinoviyal makrofajlar açıkça cinsiyet hormon çevresiyle immün cevap etkinleştiricileri arasında önemli bir bağ gibi durmaktadır. Eklem içi testosteronun ve dihidrotestosteronun, romatoid artritli hayvan modellerindeki kıkırdak kırılımı ve enflamasyon üzerindeki etkilerine yönelik çalışmalar, bu steroidlerin sinoviyal hiperplazi ve kıkırdak bozunumu üzerinde belirgin bir engelleyici etkisi olduğunu göstermektedir. Antijen uyarımlı artriti olan fare modelinde, eklem içine tatbik edilen testosteron, deksametazona nazaran sinoviyal hiperplazinin boyutlaırnı ve ciddiyetini daha fazla azaltmıştır. Bundan dolayı, romatoid artritte cinsiyet hormonu adjuvan tedavisi deneysel olarak ispatlanmıştır.