gibi enflamatuvar ve rahatsızlıkların gelişiminde ve devam etmesinde, artık hipotalamik – pitüiter – adrenal (HPA) ve hipotalamik – pitüiter – gonadal (HPG) eksenlerinin ve / veyâ immün sistem etkinleşmesine verilen cevabın burada yeralmasından söz edilmektedir. Kadın hastalarda, immün cevap daha ziyâde HPA eksenine bağlı gibi görünürken, erkeklerde bu cevap, daha çok HPG eksenine bağlı gibi durmaktadır. Özellikle hipoandrojenizmin, romatoid artritli erkek hastalarda SLE gibi diğer durumlarda patogenetik bir rolü olabilirken, androjenlerin doğal immün baskılayıcı oldukları düşünülmektedir. Aksine östrojenlerin fizyolojik konsantrasyonlarının, en azından hümoral cevap üzerinde bazı immün güçlendirici etkileri var gibi durmaktadır. Buna ek olarak bir dizi fiziki / psikososyal stresörler de, romatoid artritte HPA ekseninin etkinleştirilmesinde ve HPG işlevindeki ilgili değişikliklerde itham edilmişlerdir. Romatoid artritte, sinoviyal sıvılardaki nörotransmitterlerin seviyelerinde tesbit edilen artış, çevresel sinir sisteminin de sinoviyal enflamasyonda rol oynayabileceğine işaret etmektedir. Romatoid artritin patogenezindeki bilinmeyen şeylerden biri de, immün aracılı enflamasyonun niye eklemlerde başlayıp geliştiğidir. Romatoid artritin patogenezini anlamadaki merkezi bir rol, antijenlerin ve enflamatuvar hücrelerin eklemlere yönelik artrotropizmini anlamanın ve hangi özgün reseptörlerin, medyatörlerin ve kemotaktik unsurların, sinoviyal dokudaki immün aracılı enflamasyonu odaklamada etkin olduklarını öğrenmenin altında yatmaktadır. Hiç şüphesiz, romatoid artritte sinoviyal doku, ilgili tetikleyici antijenlere verilen immün cevapta cinsel dimorfizmin olduğu ve sinoviyal makrofajlar kadar, fibroblastları ve lenfositleri de içeren bir “hedef doku” olarak tanımlanabilir. Dolayısıyla, nöroendokrin sistem tarafından salınan çözünebilir medyatörlerle immün / enflamatuvar sistemin etkin hücreleri arasındaki iki yönlü denge, immün / enflamatuvar sinovit varlığında hemostazı temin eder.

Gonadal Hormonların Sinoviyal ve İmmün Hücrelerle Etkileşimleri :

Genellikle, sinoviyal artritin çöüznebilir ürünlerinden, makrofaj kaynaklı enflamatuvar sitokinler olan IL – 1, IL – 6 ve TNF – alfa, hipotalamustan CRH’nın salgılanmasını uyarır : Bu salgılanma, hipofizden ACTH salgısına ve akabinde de, adrenal korteksten glukokortikoid salgısına ve gonadal işlevlerde dolaylı uyarımlara yol açar. Nitekim, romatoid artritli erkek ve kadın hastaların sinoviyal sıvılarında, belirgin derecede düşük androjen (testosteron, androstenedion ve dihidroepiandrosteron sülfat) seviyeleri olduğu tesbit edilmiştir. Kültürlenmiş makrofajların androjenleri metabolize etme kâbiliyetlerini araştırdık ve bu hücrelerin, testosteronu dihidrotestosterona çevirdiklerini bulduk. Dolayısıyla makrofajlar, steroidogenezin anahtar enzimlerine ve özellikle de 5 – alfa redüktaza sahiptir. Ayrıca, sinoviyal romatoid artrit makrofajlarının birincil kültürleri tarafından IL – 1 betanın üretilmesini analiz ettik. 10 üzeri -8 mol olan fizyolojik konsantrasyondaki testosterona mâruziyet sonrasında, IL – 1 beta seviyesinde 24 saat içinde belirgin düşüşler görülmüştür. Ek olarak,testosteron tedavisinin kontrollere nazaran monositlerdeki IL – 6 üretimini azalttığı bulunmuştur. Aksine, 10 üzeri -8 mol seviyesindeki fizyolojik konsantrasyondaki östrojenler, insan monositlerinde ve pelvik makrofajlarda hem IL – 1 mRNA ve hem de IL – 1 protein üretimini uyarır gibi görünmektedir. Östrojen verilmiş romatoid artrit vakalarında, sinoviyal sıvıdan alınarak kültürlenmiş olan makrofajlardaki TNF mRNA seviyeleri değerlendirildiğinde, benzer neticeler elde edilmiştir. Dolayısıyla, gonadal steroidler insan makrofajlarına doğrudan etkiyebilir ve reseptöre bağlı mekanizmalar üzerinden, bunların bazı işlevlerini etkileyebilir. Romatoid artritte, sinoviyal sıvıda immün baskılayıcı androjende azalmayla ve immün sistemi takviye eden östrojende artışla neticelenen cinsiyet hormon dengesinde bir değişikliğin meydana gelmesi, immün aracılı romatoid artrit sinovitine zemin hazırlayabilir. Romatoid artritli erkek ve kadın hastaların sinoviyal sıvılarında, daha düşük oranda androjen ve daha yüksek oranda östrojen seviyelerinin tesbit edilmiş olunması, nasıl izah edilebilr ? Bu konuya, IL – 1, IL – 6 ve TNF – alfa gibi enflamatuvar sitokinlerin, çevre dokulardaki aromataz etkinliğini belirgin bir şekilde uyarabileceğini gösteren çalışmalara dayanılarak uygun bir açıklama getirilebilir. Nitekim, aromataz enzim kompleksi andorjenlerin çevresel dokularda östrojenlere çevrilmesi işleminde yeralırlar. Makrofaj yönünden zengin dokularda, aromataz etkinliğiyle IL – 6 üretimi arasında sıkı bir bağlantı olduğu bulunmuştur. Dolayısıyla, IL – 1, IL – 6 ve TNF – alfa gibi yerel olarak üretilen enflamatuvar sitokinlerin aracılık ettiği aromataz etkinliğindeki artış, romatoid artritteki sinoviyal dokularda azalan androjen ve artan östrojen seviyelerine bir açıklama getirebilir. Buna ek olarak IL – 6’nın, östrojeni biyolojik yönden daha etkin olan 17 – beta östradiole çeviren indirgeyici 17 – beta hidroksisteroid dehidrojenazın etkinliğindeki artışa aracılık ettiği tesbit edilmiştir. Hücre proliferasyonundaki ve immün cevap esnasında immünoglobülin salgısındaki muhtemel işlevsel rollerinin değerlendirilmsei için, B lenfositlerindeki östrojen ve androjen reseptörleri araştırılmıştır. Multiple miyelomlu hastalardan elde edilen hücrelerde östrojen reseptörleri tesbit edilirken, bu hücrelerde androjen reseptörleri bulunmamıştır. Fizyolojik yoğunluktaki 17 – beta östradiol tarafından uyarılmış B hücrelerince immünoglobülin uyarımı, kontrol grubundaki erkek ve kadınlara nazaran daha yüksektir. 187 – beta östradiol monositlerdeki IL – 10 üretimini ve dışarıdan verilen IL – 10 da, B hücrelerindeki 17 – beta östradiole bağlı olarak görülen artışları daha da fazlalaştırır.Daha yakın geçmişte yapılan bir çalışma, 17 – beta östradiolün IgG üretimini çoklu klonal olarak artırabileceğini teyit etmiştir. B lenfositlerindeki antikor üretiminin, testosteron tarafından baskılanabileceği tesbit edilmiştir. Dahası, testosteron normal monositlerdeki IL – 6 üretimini azaltırken, dışarıdan verilen IL – 6 bu etkiyi kısmen de olsa eski hâline çevirmektedir. Dolayısıyla, elde edilen bu veriler testosteronun en azından dolaylı olarak romatoid artrit gibi otoimmün hastalıklara karşı olan zaafı hafiflettiğini göstermektedir. Sonuçta, azalan B hücre aktivitesi uyarılmaktadır. Östrojenlerin T lenfositleri üzerindeki etkileri, B lenfositlerinden daha az belgelenmiştir. Bunun yanı sıra, sinoviyal dokulardaki CD8+CD29+CD45RO+ T lenfositlerinde östrojen reseptörleri mevcuttur. Östrojen reseptörleri, antikor üreten B lenfositleri üzerinde inhibitör özellikler sergileyen CD8+ T lenfositlerinde eksprese edildikleri için, 17 – beta östradiolün otoreaktif B lenfositleri üzerinde muhtemelen hem doğrudan ve hem de dolaylı etkileri vardır. Ne var ki, östrojenlerin romatoid artrit gibi otoimmün hastalıklara karşı bu hafifletici etkisi, T lenfositleri üzerindeki etkilerine pek benzememektedir. Androjenlerin T lenfositleri üzerindeki etkileri de karmaşıktır ve bu sahada, insanlar ve hayvanlar üzerinde yeterince çalışılmamıştır. Mürin T hücrelerinin dihidrotestosterona doğrudan doğruya mâruz kalması, IL – 2 seviyelerini etkilemeden IL – 4, IL – 5 ve anti – CD3 ile etkinleşmenin akabinde üretilen interferon gamma seviyelerini azaltır. Yakın zamanlı bir deneysel çalışma, testosteronun deneysel otoimmün ensefalomiyelit üzerinde koruyucu etkilere sahip olduğunu ve in vivo ortamda otoantijene özgün olan T lenfosit cevabını, tip – 2 fenotipindeki yardımcı T hücrelerine doğru yönlendirdiğini göstermiştir.

İmmün Hücrelerle Nörotransmitterlerin Etkileşimi :

Sinoviyal hücreler üzerindeki parakrin vesistemik gonadal hormon etkilerinin yanı sıra, sinoviyal doku sinir yönünden zengin olduğu için nörotransmitterlerin parakrin etkilerini de tartışmak zorundayız. En azından üç farklı tipte sinir lifi, farklı noktalardan sinoviyal dokuya girer : Birinci olarak, sempatik sinir sistemi kan damarlarına eşlik eder ve küçük sinir uçları bu damarların etrafında sonlanır. Bu efferent sinir lifleri, çevresel sinir uçlarında norepinefrin, nöropeptid – Y, (metiyonin ve enkefalin gibi) endojen opioitler ve ATP gibi nörotransmitterleri barındırır. ATP, hücre dışı boşlukta makrofajların ve diğer hücrelerin (CD – 73) hücre yüzeylerinde bulunan ekto – 5’ – nükleotidaz tarafından adenozine çevrilir. İkinci olarak, birincil duyusal afferent sinir lifleri, iki nörotransmitterle, substans – P ile ve kalsitonin geni bağlantılı peptidle birlikte sinoviyal dokuyu uyarır. Üçüncü olarak, yine bu dokuda mevcut olan adrenerjik veyâ kolinerjik olmayan tipteki çevresel sinir liflerinde de, vazoaktif intestinal peptid vardır. Bu açıdan bakıldığında, bu nörotransmitterlerin immün hücreler üzerindeki etkileri tek tip değildir. Genellikle, sempatik sinir sisteminin yüksek yoğunluktaki nörotransmitterleri antienflamatuvar ken, duyusal sinir sisteminin ana nörotransmitteri olan substans – P, her yönden enflamasyona öncül bir maddedir. Hâlihazırda, substans – P’nin enflamasyona öncü olduğu, çoğu çevrelerde kabul edilmektedir. Meselâ : Substans – P IL – 1’i, IL – 2’yi, IL – 8’i, TNF’yi, NF – kB’yi ve süperoksit anyon üretimini uyarır. Substans – P antagonistlerinin yerel olarak tatbiki, hayvan modellerindeki enflamasyonun ciddiyetini önemli ölçüde azaltmıştır. Ayrıca substans – P, insan monositleri için bir kemotaktiktir ve normal veyâ enflamasyonlu diz eklemlerindeki afferent sinir liflerinin hassasiyetini artırır. Sempatik sinir sistemi ve bunun nörotransmitterleri için, durum substans – P’deki gibi tekdüze değildir. Sempatik sinir terminallerinin veziküllerinde yerleşik olarak bulunan norepinefrin ve adenozinin birbirine zıt hücre içi sinyal iletim yollarına bağlanan farklı reseptörlere bağlanmasından dolayı, yerel yoğunluklara bağlı olarak farklı etkiler görülebilir. Yüksek yoğunluklarda, norepinefrin alfa ve beta adrenoreseptörlerine ve adenozin de A1, A2 ve A3 adenozin reseptörlerine etkir. Fakat, düşük yoğunluklarda alfa ve A1 reseptörleri üzerinden etki gösterirler. Beta adrenoreseptörün ve A2 reseptörünün uyarılması, hücre içinde caMP’ın artmasına ve dolayısıyla artritojenik TNF’de, IL – 12’de veyâ interferon gammada belirgin düşmelere yol açar. Aksine, alfa – 2 adrenorseptör üzerinden uyarım bile TNF salgısını uyarır. Bütün bunlar bir araya getirildiği zaman, artan sempatik sinir sistemi etkinliğine antienfalamtuvar etkinliği olan yüksek miktârlarda norepinefrin, adenozin ve opioid salgısı eşlik eder. Yalnız, yakın zamanlı çalışmalar enflamatuvara öncü olan duyusal liflerin enflamasyonlu dokularda fazla iken, yine bu dokularda sempatik sinir liflerinin azaldığına işaret etmektedir. Bu, enflamasyona çok daha fazla öncülük eden bir durum yönünde değişime yol açabilir. Norepinefrin ve kortizol, birbirlerine sinyal aktarım yollarında yardım ettikleri için, bunların sinoviyal dokudaki göreceli yoğunluklarında meydana gelecek bir azalma, enflamasyona daha fazla öncü olan bir duruma yol açabilir. Dolayısıyla, sempatik sinir liflerinin retraksiyonuna bağlı olarak norepinefrinde ve diğer sempatik nörotransmitterlerde meydana gelen kayıplara, daha fazla enflamasyona öncü durumlar eşlik eder.

Sonuçlar :

Sonuç olarak, nöroendokrin mekanizmalar immün cevap ve enflamatuvar tepkimeler için hafifletici unsurları temsil eder. Nöroendokrin immün sistemin romatoid artritrin patofizyolojisindeki rolü, şimdi daha da açık hâle gelmiştir ve bu durum, diğer enflamatuvar romatik hastalıklar için de benzer bir yola işaret eder. Bunun yanı sıra, nörotransmitterlerin gonadal hormonlarıla birlikte sinoviyal dokulardaki hedef hücreler üzerindeki etkilerini ortaya çıkarmaya yönelik daha ileri seviyede çalışmalar planlanmaktadır.