Genetik hastalıklar, nesilden nesile aktarılabilen, kimi zaman ise soyağacı içinde ailenin tek bir üyesini ilgilendiren özelliklerdir. Bebeklerin yaklaşık %4’ü genetik bir nedenle oluşan bozukluklar ile doğar. İleriki yaşlarda ortaya çıkan sorunlarla oran %8-15’lere ulaşmaktadır. Günümüzde çocuk hastalıkları merkezlerine başvuran hastaların yaklaşık %30’u genetik bir hastalık nedeni ile incelemeye alınmaktadır.1

Genetik hastalıkların bir çoğu henüz tedavisi olmayan hastalıklardır. Her bir genetik hastalık taşır. Ancak bazı ailelerde bu daha fazladır. Genetik danışmanlar yardımıyla kişilerde ve doğacak çocuklarında ortaya çıkacak genetik hastalık riskleri saptanabilmektedir. Genetik danışma ile birlikte, günümüzde geliştirilen genetik tanı yöntemleri bu hastalıkların teşhisinde önemli rol oynamaktadır. genetik tanı ile hamileliğin aylarında birçok genetik hastalık teşhis edilebilir. Ayrıca pre-implantasyon genetik tanı ile embriyo anne rahmine yerleştirilmeden önce bir kısım genetik bozukluklar teşhis edilebilir.

Türkiye’de üniversite hastaneleri ve bazı özel hastaneler kapsamında genetik tanı merkezleri bulunmaktadır. Bu merkezlerde hastalar öncelikle genetik danışman ile görüşür. Türkiye’de genetik danışmanlığın kim tarafından yapılabileceğine ilişkin belirli standartlar henüz yoktur. Bazı kuruluşlarda sadece tıp eğitimi almış ve klinik genetik veya tıbbi genetik uzmanlığı yapmış kişiler genetik danışmalık yaparken; bazılarında ise veya moleküler lisans eğitimi alıp genetik yüksek lisans ve doktorası yapmış kişiler genetik danışman olarak görev almaktadır.

Ülkemizde genetik danışmanlık hizmeti almak üzere merkezlere başvuran hastalar genelde yüksek sosyoekonomik yaşam düzeyine sahip kesimdendir. Ancak son yıllarda özellikle medyanın etkisiyle daha düşük yaşam standardına sahip aileler ve akraba evliliği yapanlar da bu merkezlere başvurmaktadır.

Genetik danışma sürecinde, ailenin en az üç nesillik soy ağacı çıkarılır ve tüm aile fertleri ile ilgili sağlık durumları belirlenir. Ailede bir hastalık riski söz konusuysa aile bu hastalık hakkında bilgilendirilir ve ailenin bu hastalığı taşıyan çocuk sahibi olma olasılığı aileye söylenir. Eğer aile her ne olursa olsun çocuğun dünyaya gelmesi taraftarıysa herhangi bir prenatal tanı yöntemi uygulanmaz. Ancak aile hastalıklı çocuk sahibi olmak istemiyorsa bu durumda genetik danışman yapılması gereken testleri belirler ve hastayı gerekli kliniklere yönlendirir.2

Genetik tanı yöntemleri oldukça pahalı yöntemlerdir. Türkiye’de Emekli Sandığı ve Sosyal Sigoralar Kurumu tüm genetik tanı testlerini karşılamaktadır. Özel sağlık sigortalarında ise birçok şirket hamilelik, doğum, genetik tanı ve kısırlık tedavisi ile ilgili hiç bir uygulamayı sigorta kapsamına almamaktadır.

Yapılan genetik tanı testleri sonucu eğer bebekte genetik bir hastalık bulunduğu belirlenirse, genetik danışman aileyi bu hastalık ile ilgili bilgilendirir. Hastalık nedeniyle ortaya çıkacak tüm problemler aileye söylenir. Genetik danışman çocuğun doğması ya da doğmaması kararının alınmasını tümüyle aileye bırakır. Genetik tanı esnasında elde edilen tüm veriler genetik danışman ve aile dışında kimseye verilmez. Birçok aile sonuçların olumsuz çıkması durumunda hamileliği sonlandırmayı tercih etmektedir.

Türkiye’de hamileliğin sonlandırılmasına ilişkin yasal düzenlemeler bulunmamaktadır. Ancak bir çok merkez, günümüzde Avrupa’da uygulanan hamileliği sonlandırma süresini temel almaktadır. Buna göre kromozom anomalisi ve genetik hastalık durumunda hamilelik 24. haftaya kadar uzman doktor onayıyla sonlandırılabilir.3

Genetik tanı yöntemleri özellikle bazı durumlarda önerilmektedir. Bu durumlar:4,5,6

  1. Annenin 35 yaş ve üzerinde olması
  2. Babanın 55 yaş ve üzerinde olması
  3. Ailede genetik hastalık hikayesi bulunması
  4. Ebeveynlerde kromozom anomalileri olması
  5. Daha önce tekrarlayan düşükler ve ölü doğum gerçekleşmesi
  6. Sık görülen bazı genetik hastalıklar için taşıyıcı olduğu bilinen aileler
  7. Üçlü tarama testinde ve alfa fetoprotein testinde yüksek risk görülmesi
  8. Talasemi, hemofili ve orak hücre anemisi gibi kan hastalıkları için risk taşıyan anne adaylarında
  9. Babada ciddi sperm bozukluğu olması
  10. Akraba evliliği ve ailede saptanan bir genetik hastalık bulunması

Genetik tanı, implantasyon öncesi (pre-implantasyon) veya doğum öncesi (prenatal) gerçekleştirilebilir.

Pre-implantasyon Genetik Tanı (pgt)

Pre-implantasyon genetik tanı özellikle in-vitro fertilization (ivf) kliniklerinde gerçekleştirilmektedir. Pre-implantasyon genetik tanıda 2-3 günlük 8 hücreli embriyolardan bir hücre alınır FISH (flouresan in-situ hybrization) tekniği ile sağlıklı embriyolar belirlenir ve bu embriyolar anne rahmine yerleştirilir. Bu yöntem tüp bebek uygulamalarında hamileliğin gerçekleşme şansını oldukça yükseltir. Pre-implantasyon genetik tanıda embriyodan hücre alınması aşamasında embriyonun dejenere olma riski vardır. Bu risk aileye anlatılır ve ailenin yazılı izni alınarak pgt uygulanır.7

Prenatal Genetik Tanı

Prenatal tanı testleri risk taşımayanlar (noninvazif) ve risk taşıyanlar (invazif) olarak gruplandırılabilir.8

  1. 1. Noninvazif yöntemler: Bu yöntemler bebek veya anne için herhangi bir risk taşımaz.
  • Anne karnında biyokimyasal değerlendirmeler:

Alfa fetoprotein testi: Özellikle nöral tüp defektinde bu protein yüksek değerlerde bulunur.9

Üçlü tarama testi: Üçlü test özellikle Down sendromunun (trisomi 21) teşhisi için uygulanmaktadır. Özellikle ileri yaştakı anne adaylarına bu testler uygulanmaktadır. Hamileliğin 16-20, haftalarında alınan kan örneklerinde alfa fetoprotein (AFP), serbest estriol (uE3) ve koriyonik gonadotropin (HCG) değerlerine bakılarak Down sendromu riski hesaplanır. Bu risk belirli değerlerin üstündeyse hastaya invazif tanı yöntemleri önerilir.10

  • Bebeğin görüntülenmesi

Ultrasonogafi: Özellikle trisomi 13 (Patau sendromu) ve trisomi 18 (Edward sendromu) durumunda bebeklerde, kafa içi yapılarında problem, damak ve dudak yarıkları, el ve ayak anomalileri ile kalp ve bağırsak anomalileri görülmektedir. Bu bulguların %80’i ultrason ile belirlenebilmektedir.11

  1. 2. İnvazif Yöntemler: Bu yöntemler bebek ve anne için bazı riskler taşımaktadır.
  • Amniyosentez: Hamileliğin 16-18. haftalarında uyulanır. Bebeğin içinde yüzdüğü amniyon sıvısından 15 cc.’lik bir örnek alınır. Bu sıvı bebeğin ağız epitelinden dökülen hücreleri içerir. Elde edilen hücreler özel ortamlarda kültür edilerek enzim, DNA ve kromozom analizi yapılır. Amniyosentezde %0,5 düşük riski vardır.12
  • Koryon villüs biyopsisi: Hamileliğin 9-12. haftalarında uygulanır. Plasentadan biyopsi ile doku örneği alınır. Elde edilen hücreler kullanılarak sitogenetik kromozom analizi yapılır. Koryon villüs biyopsisinde %1 düşük riski vardır.13
  • Kordosentez: Hamileliğin 18. haftasında uygulanır. Göbek kordonundan 2-3 ml. fetal kan alınır. Kan örneğinden elde edilen lenfositler ile kromozom analizi yapılır. Kordosentezde %3-4 fetal kayıp riski vardır.14

Anne adaylarına öncelikle risk taşımayan prenatal tanı yöntemleri uygulanır. Herhangi bir risk söz konusu olduğunda invazif prenatal tanı yöntemleri uygulanır. Bu yöntemler uygulanmadan önce anne adayına yöntem ile ilgili tüm riskler anlatılır ve annenin yazılı izni alınarak işlemler gerçekleştirilir.15

Genetik tanı yöntemleri ile tespit edilebilen ve değişik kalıtım özellikleri nedeniyle ortaya çıkan birçok genetik hastalık vardır.

Tek gende otozomal çekinik mutasyon nedeniyle ortaya çıkan hastalıklar:

Orak hücre anemisi: Bu hastalığa sahip bireylerin kırmızı kan hücreleri yarım ay şeklindedir. Alyuvar hücrelerindeki bu bozukluk kan akışının yavaşlamasına ve bu nedenle doku tahribatına neden olur.16

Fenilketonuri: Nokta mutasyon nedeniyle fenilalanin hidroksilaz enzimi sentezlenemez. Vücut sıvısında fenilalanin birikimi zeka geriliği ve erken yaşta ölüme neden olur. Bu kişiler düşük miktarda fenilalanin içeren özel diyetlerle beslenerek sağlıklı yaşayabilirler.17

Tay-Sacs hastalığı: Merkezi sinir sistemini etkileyerek zeka geriliği ve körlüğe neden olur. Hastalık belirtileri doğum sonrasında başlar ve bu hastalığa sahip çocuklar en fazla beş yıl yaşayabilirler. Bir enzim eksikliği sonucu yağ metabolizmasında ortaya çıkan bir sorun bu hastalığa neden olur.18

Kistik fibröz: Vücutta aşırı mukus salgısı olur. En çok solunum sistemi üzerinde olumsuz etkisi vardır.19

Talasemi (Akdeniz Anemisi): Ülkemizde çok sık görülür. Özellikle Antalya, Adana ve Güneydoğu Anadolu’da her 10 kişiden biri talasemi taşıyıcısıdır.20 Genetik tanı merkezlerine başvuran ve riskli bölgelerde yaşayan tüm anne adaylarına hemoglobin elektroforezi yapılmaktadır. Hemoglobin elektroforezi sonuçları riskli çıkarsa koryon villüs biyopsisi ile hastalık teşhis edilebilir.21

Belirtilen hastalıklar dışında bir çok kas distrofisi de otozomal genlerde meydana gelen çekinik bir mutasyon sonucu ortaya çıkmaktadır.

Otozomal kromozomlarda ayrılmama olması nedeniyle ortaya çıkan hastalıklar:

Trisomi 13 – Patau sendromu: Bu bebeklerde birçok fiziksel bozukluk ve ileri derecede zeka geriliği mevcuttur.Genelde doğumdan kısa süre sonra ölürler.22

Trisomi 18 – Edward sendromu: Bu bebeklerde bir çok fiziksel bozukluk vardır. Böbrek ve kalp bozuklukları ve zeka geriliği de gözlenir.23

Patau ve Edward sendromuna ait bir çok bulgu ultrasonografi ile hamileliğin erken aşamalarında tespit edilebilir.

Trisomi 21 – Down sendromu: Bu bireylerde yüz ve göz şeklinde, dudak pozisyonunda anormalliklar vardır. Zihinsel ve fiziksel özürlüdürler. Ayrıca bir çoğunda kalp ve bağırsak hastalıkları görülür. Yapılan istatistiksel çalışmalar ileri anne yaşının Down sendromu riskini arttırdığını belirlemiştir. Down sendromlu bireylerin ancak %50’sinde ultrasonografi ile tespit edilebilecek major anomaliler bulunur. Down sendromunun tespit edilmesi için üçlü tarama testi yapılır .Bu test sonuçları riskli olan bireylerde invazif yöntemlerle hastalık teşhis edilir.24

X eşey kromozomuna bağlı kalıtılan çekinik gen hastalıkları:

Hemofili: Pıhtılaştırıcı faktörlerdeki eksiklikten dolayı kanama durumunda kan pıhtılaşmaz. Bu hastalığa neden olan gen X kromozomuna bağlı olarak kalıtılır.25

Kırılgan X sendromu: Zeka geriliği, öğrenme güçlüğü ve davranış bozukluğuna yol açar ve X kromozomu üzerindeki bir genin defekti sonucu ortaya çıkar.26

Eşey kromozomlarında ayrılmama olması nedeniyle ortaya çıkan hastalıklar:27

Kleinfelter sendromu: XX kromozomu taşıyan bir yumurta ile Y kromozomu taşıyan bir sperm veya XY taşıyan bir sperm ile normal bir yumurtanın döllenmesi sonucu XXY eşey kromozomlarına sahip Kleinfelter sendromlu birey gelişir.

Üstün dişi: XX kromozomu taşıyan bir yumurta ile X kromozomu taşıyan bir sperm döllendiğinde XXX kromozomlarına sahip dişi birey gelişir.

Turner sendromu: Gonozomal kromozom taşımayan bir yumurta, X kromozomu taşıyan bir sperm ile döllenirse XO kromozomuna sahip Turner sendromlu birey gelişir.

XYY zigotu: Mayoz 2’de ayrılmama sonucu YY kromozomları taşıyan sperm meydana gelebilir. Bu sperm normal bir yumurtayı döllerse XYY kromozomlu birey gelişir.

Çok genli kalıtılan hastalıklar:

Nöral tüp defekti (NTD): Hamileliğin ilk aylarında, beyin ve omuriliğin gelişmesi sırasında ortaya çıkan bir düzensizlik sonucu kafatasının veya omuriliğin tam kapanmaması nedeniyle oluşan gelişimsel bir bozukluktur. NTD’ye multivitamin ve folik asit eksikliğinin neden olduğu düşünülmektedir. NTD riski taşıyan ailelerde hamilelik öncesinde iki ay ve hamileliğin ilk üç ayında folik asit takviyesi önerilir. NTD hastalığının varolması durumundan amniyon sıvısındaki alfa fetoprotein miktarı normalin çok üzerine çıkar. Bu hastalık amniyosentez ile belirlenebilir.28

Kromozom delesyonları nedeniyle ortaya çıkan hastalıklar:

Cri de Chat sendromu: Bu bebekler genelde ağlarken kedi miyavlamasına benzer bir ses çıkarırlar. Bu bebekler, genelde küçük beyinlidir ve IQ’ları 20’nin üzerine çıkamaz. Bu hastalığa 5. kromozomun kısa kolunda meydana gelen bir delesyon neden olur.29

Genetik hastalıklar toplumda oldukça fazla rastlanan ve nesilden nesile aktarılan hastalıklardır. Prenatal tanı yöntemleri ile bu hastalıklar hamileliğin erken dönemlerinde tespit edilebilir. Doğum öncesi tanı yöntemleri günümüzde ülkemiz de dahil olmak üzere bir çok ülkede uygulanmaktadır. Ülkemizde önceki yıllara oranla genetik danışmanlara daha çok başvurulması, toplumsal olarak bilinçlenmenin önemli bir göstergesidir. Genetik hastalıkların teşhis ve tedavisinde önemli rol oynayacak gelişmelerden biri insan genom projesinin tamamlanmasıdır. İleriki yıllarda tekniklerin daha da gelişip ucuzlaması prenatal tanı yöntemlerine olan talebi daha da arttıracaktır. Bu artış sağlıklı nesillerin oluşamasını sağlayacaktır.

Referanslar

  1. Dr. Arzu Çağdaş, Kadın Hastalıkları ve Doğum Uzmanı, İstanbul Cerrahi Hastanesi Tüp Bebek ve Laporoskopik Lazer Cerrahisi Merkezi, Kişisel Görüşme, 19 Nisan 2001
  2. ibid 1
  3. ibid 1
  4. ibid 1
  5. Genetik Hastalıklar, http://www.e-saglik.net/genetikhst.htm
  6. Genetik Danışma ve Doğum Öncesi Tanı El Kitabı, PRETAM, İstanbul:1996
  7. ibid 1
  8. ibid 5
  9. ibid 1
  10. Dr. Özlem Tandoğdu Yorulmaz, Tıbbi Genetik Uzmanı, İstanbul Cerrahi Hastanesi Genetik Tanı Merkezi, Kişisel Görüşme, 19 Nisan 2001
  11. ibid 1
  12. ibid 1
  13. ibid 10
  14. ibid 1
  15. ibid 1
  16. Solomon, E., Berg, L., Martin, D., Biology, Saunders Collage Publishing, ABD:1999, s.328-329
  17. Biyoloji Terimleri Sözlüğü, Atatürk Kültür, Dil ve Tarih Yüksek Kurumu Türk Dil Kurumu Yayınları, Ankara:1998, s.222
  18. ibid 16, s.331
  19. ibid 16, s.329
  20. ibid 6, s.13
  21. ibid 1
  22. Demirsoy, A., Kalıtım ve Evrim, Meteksan Anonim Şirketi, Ankara:1999, s.575
  23. ibid 22
  24. ibid 1
  25. ibid 16, s.332
  26. ibid 6, s.14-15
  27. ibid 22, s.130-134
  28. ibid 1

ibid 22, s. 576
Iraz Toprak Aydın

Moleküler Biyoloji ve Genetik